注射用阿立哌唑微球（阿丽唯）

Aripiprazole Microspheres for Injection 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2025年4月30日 警示语： 老年痴呆相关性精神病患者的死亡率增加 ·老年痴呆相关性精神病患者接受抗精神病药物治疗的死亡风险增加（参见【注意事项】）。...展开

本品活性成份为阿立哌唑。化学名称：7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮。化学结构式：[图片]分子式：C23H27Cl2N3O2分子量：448.39辅料：注射用阿立哌唑微球：丙交酯乙交酯共聚物（5...展开

350 mg（按 C23H27Cl2N3O2计）

成人精神分裂症。

本品必须由医护专业人员经臀部肌肉注射给药。推荐的起始剂量和维持剂量为 350 mg，每月一次（距上次注射不得少于 26 天）。 既往无阿立哌唑用药史的患者，在开始本品治疗前，应口服阿立哌唑确认耐受性。考虑到口服阿立哌唑的半衰期，可能需要服药 2 周的时间才能充分评估其耐受性。 首次注射本品后，为了使开始治疗时阿立哌唑的血药浓度达到治疗浓度，需连续口服阿立哌唑（10-20 mg）14 天。对于已稳定服用其他抗精神病药物的患者（已知对阿立哌唑耐受），在首次注射本品后，需继续服用该抗精神病药物 14 天，以维持在开始治疗期间抗精神病药物的血药浓度。 对于已经稳定使用注射用阿立哌唑（安律凡迈达）400 mg、300 mg，每月一次治疗的患者，若转换为本品进行治疗，推荐的剂量分别为 350 mg、270 mg，仍为每月一次。 如果对 350 mg 剂量不耐受，可以考虑下调剂量至 270 mg，每月一次。 药物漏用时的剂量调整 漏用第二剂或第三剂： ●如果距最后一次注射超过了 4 周且小于 5 周，则应尽快注射给药。 ●如果距最后一次注射超过了 5 周，则应在下次注射给药时重新开始同时口服阿立哌唑 14 天。 漏用第四剂或随后的剂次： ●如果距最后一次注射超过了 4 周且小于 6 周，则应尽快注射给药。 ●如果距最后一次注射超过了 6 周，则应在下次注射给药时重新开始同时口服阿立哌唑 14 天。 细胞色素 P450 相关的剂量调整 对于 CYP2D6 弱代谢和联用 CYP3A4 抑制剂或 CYP2D6 抑制剂超过 14 天的患者，推荐进行剂量调整（见表 1）。 如果停用 CYP3A4 抑制剂或 CYP2D6 抑制剂，可能需要增加本品的剂量。 避免 CYP3A4 诱导剂与本品联用超过 14 天，因阿立哌唑的血药浓度会降低，且有可能低于有效浓度。 对于联用 CYP3A4 抑制剂、CYP2D6 抑制剂或 CYP3A4 诱导剂小于 14 天的患者，不建议调整剂量。 表 1. 已知 CYP2D6 弱代谢者和联用 CYP2D6 抑制剂、CYP3A4 抑制剂和/或 CYP3A4 诱导剂超过 14 天的患者的注射用阿立哌唑微球的剂量调整 其他特殊人群 1. CYP2D6 弱代谢者 由于阿立哌唑血药浓度较高，建议对已知的 CYP2D6 弱代谢者进行剂量调整。约 8% 的高加索人和 3%-8% 的黑人/非裔美国人无法代谢 CYP2D6 底物，被归类为弱代谢者（PM）（请参见【用法用量】和【临床药理】）。 2. 肝功能不全和肾功能不全 无需根据患者的肝功能（轻度至重度肝损伤，Child-Pugh 评分为 5-15 分）或肾功能（轻度至重度肾损伤，肾小球滤过率为 15-90 mL/分钟）调整本品的剂量（请参见【临床药理】）。 3. 其他 无需根据患者的性别、人种或吸烟状况调整本品的剂量（请参见【临床药理】）。 【使用和操作指南】 注射用阿立哌唑微球配制与给药标准操作规程 特别注意事项： 1. 产品需在 2-8 ℃ 条件下贮存。 2. 产品混悬后， 请立即注射。 3. 本品为无菌制剂， 仅限 1 次性使用。 4. 确认注射部位无感染， 并严格按照图示操作。 给药步骤 1. 取药： 从标注为“注射用阿立哌唑微球”标签的药物小盒中取出药物 1 瓶、 2 mL 附带专用溶剂 1 支、 无菌注射针（0.8 mm × 38 mm）1 支、 无菌注射器 1 支、 适配器 1 个。 2. 用法用量 本品通过臀部肌肉注射给药。 请根据给药剂量吸取对应注射体积药物。 给药剂量 注射体积 350 mg 2.0 mL 270 mg 1.5 mL 3. 注射前准备 3.1 取下药瓶上的塑料盖 用酒精棉擦拭灰色橡胶塞表面后， 晾干； 请勿去除灰色橡胶塞。 3.2 准备适配器 握住图中所示的无菌透明护罩； 请勿将适配器从透明护罩上取出； 任何时候不要接触插入尖端， 否则会造成污染。 3.3 将药瓶与适配器连接， 并取下无菌透明护罩 将药瓶放置在桌面上并握住药瓶底部， 将适配器从药瓶上方垂直向下按压， 直至确保适配器完全连接在药瓶上； 握住药瓶底部并取下无菌透明护罩。 请勿接触适配器上暴露的鲁尔接口， 避免造成污染。 3.4 取下预充注射器封盖， 将注射器连接至适配器上 拔掉装有专用溶剂的预充式注射器的保护帽； 随后将顶部接口插入适配器的鲁尔接口并拧紧； 请勿接触注射器顶部接口， 以免造成污染。 3.5 将注射器内的专用溶剂全部注入药瓶中 药瓶内的液体将处于压力之下， 请用拇指持续下压推杆。 3.6 将微球混悬至专用溶剂中 如图， 继续压住推杆并摇晃小瓶至少 1 分钟。 充分混合后检查混悬液：混悬液应呈现均匀、 稠密的乳白色。 立即进入下一步以防止混悬液出现沉淀。 3.7 将混悬液转移至注射器内 药瓶正立在桌上； 取下预充式注射器，并取出 3 mL 注射器安装至适配器上； 将药瓶完全倒置。 根据给药体积缓慢拉动推杆将混悬液从药瓶中抽取到 3 mL 注射器中。 吸取完毕将 3 mL 注射器从适配器上取下。 3.8 连接针头 取出针头； 并将注射针头旋至注射器上， 取下完整包装袋。 请勿接触针头的鲁尔接口， 以免造成污染。 4.注射药物 4.1 取下透明的针头保护罩 如图， 将针头保护装置扳向注射器侧； 并将透明的针头保护罩取下； 请勿转动透明的针头保护罩以防止鲁尔接口发生松动。 4.2 消除气泡 将针头朝上并轻敲注射器使气泡上升至顶部； 缓慢向上推动推杆以排出空气， 按给药方案定量注射体积， 给药剂量为 350 mg 时注射 2.0 mL，给药剂量为 270 mg 时注射 1.5 mL。 4.3 注射 立即将注射器内的全部液体以臀部肌肉注射方式给药， 注射过程保持连续， 避免停顿。 注射结束后， 注射部位用棉签按压至少 5 分钟， 避免药物经注射部位渗出。 请勿静脉注射。 样品配制完成后最好立即臀肌注射，若遇突发状况无法立即注射， 在室温下放置时间不超过 2 小时，且使用前需再次振摇至少 30 秒。 4.4 将针头固定在保护装置内并正确丢弃针头 使用单手将针头保护装置以 45° 角放置在坚硬平坦的表面， 快速用力下压，直至针头完全进入针头保护装置内。 立即处置注射器（回收至锋利容器回收箱内） 。

尚未在 18 岁以下的儿童中开展本品的研究。

临床试验期间 由于临床试验在不同的条件下进行，一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另项临床试验中的不良反应发生率进行直接对比，且可能无法反映实际观察到的比率。 注射用阿立哌唑微球临床试验期间观察到的不良反应 本品在精神分裂症患者中开展的多中心、随机、多次给药临床研究评估了本品的安全性，观察时间共 24 周。注射用阿立哌唑微球 350 mg/4 周组、注射用阿立哌唑微球 500 mg/6 周组、注射用阿立哌唑（安律凡迈达）400 mg/4 周组的不良反应发生率分别为 54.4%、50.0%、62.1%，严重程度多为 1-2 级，3 级及以上不良反应的发生率分别为 1.0%（1/103 例）、1.9%（1/54 例）、1.9%（2/103 例）；注射用阿立哌唑组发生 2 例导致退出的不良反应，而两个注射用阿立哌唑微球组均未发生；研究中任一组发生率 ≥ 2% 的不良反应汇总见表 2。 表 2. 本品多次给药研究中任一组发生率 ≥ 2% 的不良反应 锥体外系症状（EPS） 本品多次给药研究中，注射用阿立哌唑微球 350 mg/4 周组、注射用阿立哌唑微球 500 mg/6 周组、注射用阿立哌唑 400 mg/4 周组发生锥体外系症状相关事件（包括锥体外系疾病、静坐不能、震颤、流涎、肌肉骨骼强直）的受试者比例分别为 1.9%、1.9%、6.8%。 注射用阿立哌唑（安律凡迈达）和阿立哌唑口服制剂的安全性数据库 在精神分裂症和其他适应症开展的多剂量临床试验中，已对 16，114 例成人患者进行了阿立哌唑口服制剂的安全性评价，其中阿立哌唑口服制剂的暴露量约为 8，578 例患者/年。共计 3，901 例患者口服阿立哌唑治疗 ≥ 180 天，2，259 例患者口服阿立哌唑治疗 ≥ 360 天，933 例患者连续接受阿立哌唑治疗 ≥ 720 天。在暴露量约为 2，633 例患者/年的注射用阿立哌唑治疗精神分裂症的临床试验中，对 2，128 例成人患者应用注射用阿立哌唑的安全性进行了评价。共计 1，229 例患者接受注射用阿立哌唑治疗 ≥ 180 天（连续注射 ≥ 7 次），其中 935 例接受注射用阿立哌唑治疗 ≥ 1 年（连续注射 ≥ 13 次）。 注射用阿立哌唑的治疗条件和持续时间包括双盲和开放性研究。以下的安全性数据来自一项对成人精神分裂症患者进行的注射用阿立哌唑 12 周双盲、安慰剂对照研究。 注射用阿立哌唑的不良反应 精神分裂症的双盲、安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应 基于精神分裂症患者接受注射用阿立哌唑治疗的安慰剂对照试验，最常见的与患者接受注射用阿立哌唑治疗相关的不良反应（发生率 ≥ 5%，且阿立哌唑的发生率至少是安慰剂的两倍）包括体重增加（16.8%vs7.0%）、静坐不能（11.4%vs3.5%）、注射部位痛（5.4%vs0.6%）及镇静（5.4%vs1.2%）。 精神分裂症的双盲、安慰剂对照临床试验中常见报告的不良反应 以下结果基于一项双盲、安慰剂对照试验，该试验在精神分裂症患者中对 0.4 g 或 0.3 g 注射用阿立哌唑和安慰剂进行了比较。表 3 列出了接受注射用阿立哌唑治疗患者报告的发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂组的不良反应。 表 3. 注射用阿立哌唑治疗的成人精神分裂症患者为期 12 周的双盲、安慰剂对照试验中发生率 ≥ 2% 的不良反应 本表格不包括发生率等于或低于安慰剂组的不良反应 注射用阿立哌唑临床试验评价期间观察到的其他不良反应 下列不良反应不包括以下情况：1）已在之前的表格或说明书其他地方列出，2）与药物相关性较小，3）太过于常见以至于不能提供信息，4）被认为不具有临床意义，或 5）发生率等于或低于安慰剂。 根据以下定义，按身体系统对不良反应进行分类：常见的不良反应是指至少发生在 1/100 的患者中的不良反应；偶见的不良反应是指在 1/100-1/1000 的患者中发生的不良反应；罕见的不良反应是指在少于 1/1000 的患者中发生的不良反应： 血液及淋巴系统疾病：罕见-血小板减少症 心脏器官疾病：偶见-心动过速；罕见-心动过缓、窦性心动过速 内分泌系统疾病：罕见-低泌乳素血症 眼器官疾病：偶见-视力模糊、动眼神经危象 胃肠系统疾病：偶见-上腹痛、消化不良、恶心；罕见-舌肿 全身性疾病及给药部位各种反应：常见-疲乏、注射部位不良反应（包括红斑、硬结、瘙痒症、注射部位局部反应、肿胀、皮疹、炎症、出血）；偶见-胸部不适、步态障碍；罕见-易激惹、发热 肝胆系统疾病：罕见-药物诱导的肝损伤 免疫系统疾病：罕见-药物性超敏反应 感染及侵染类疾病：罕见-鼻咽炎 各类检查：偶见-血肌酸磷酸激酶升高、血压降低、肝酶升高、肝功能检查异常、心电图 QT 间期延长；罕见-血甘油三酯降低、血胆固醇降低、心电图 T 波异常 代谢及营养类疾病：偶见-食欲下降、肥胖、高胰岛素血症 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：偶见-关节僵硬、肌肉抽搐、牙关紧闭；罕见-横纹肌溶解 各类神经系统疾病：偶见-锥体外系疾病、睡眠过度、困倦；罕见-运动徐缓、惊厥、味觉改变、记忆受损、下颌肌张力障碍 精神病类：常见-焦虑、失眠、躁动；偶见-激越、磨牙症、精神病性障碍、自杀念头；罕见-攻击、性欲亢进、惊恐发作 肾脏及泌尿系统疾病：罕见-糖尿、尿频、尿失禁 生殖系统及乳腺疾病：偶见-射精延迟 血管与淋巴管类疾病：偶见-高血压 人口统计学差异 在双盲、安慰剂对照试验中，针对不良反应发生率 ＞ 5%，且至少为安慰剂两倍（即体重增加、静坐不能、注射部位痛和镇静）的接受注射用阿立哌唑受试者，进行了人口统计学亚组分析。该分析没有表明注射用阿立哌唑的安全性和不良反应发生率存在年龄、性别或种族上的差异；然而，年龄 ≥ 65 岁的受试者很少。 注射用阿立哌唑的注射部位反应 一项针对成人精神分裂症患者进行的注射用阿立哌唑的短期、双盲、安慰剂对照试验的数据显示，在接受臀肌给予注射用阿立哌唑治疗的患者中，报告有任何与注射部位相关不良反应（均报告为注射部位痛）的患者为 5.4%，而安慰剂组为 0.6%。在双盲、安慰剂对照阶段，受试者在注射后约 1 小时采用视觉模拟量表报告注射疼痛的平均强度（0 = 无痛-100 = 剧痛），在首次注射时为 7.1（SD14.5），末次访视时为 4.8（SD12.4）。 锥体外系症状（EPS） 在成人精神分裂症患者进行的注射用阿立哌唑的短期、安慰剂对照试验中，报告的 EPS 相关事件（不包括静坐不能相关事件）的发生率，在注射用阿立哌唑组为 9.6%，而安慰剂组为 5.2%。静坐不能相关事件的发生率在注射用阿立哌唑组为 11.5%，而安慰剂组为 3.5%。 肌张力障碍 肌张力障碍即肌肉群长期异常收缩，可能在治疗的前几天出现在易感个体中。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉痉挛，有时进展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难、和/或舌伸出。这些症状会在低剂量时出现，但在第一代抗精神病药物的高效价、高剂量中出现的频率更高，且更为严重。男性和较小年龄组出现到急性张力障碍的风险升高。在成人精神分裂症患者应用注射用阿立哌唑治疗的短期、安慰剂对照试验中，肌张力障碍的发生率注射用阿立哌唑组为 1.8%，而安慰剂组为 0.6%。 中性粒细胞减少症 成人精神分裂症患者应用注射用阿立哌唑治疗的短期、安慰剂对照试验中，中性粒细胞减少症的发生率（中性粒细胞绝对计数 ≤ 1500/μL）注射用阿立哌唑组为 5.7%，安慰剂组为 2.1%。仅在 1 例接受注射用阿立哌唑治疗的患者中观察到中性粒细胞绝对计数4 分。关键的次要终点是临床总体印象-严重程度（CGI-S）评估量表从基线到第 10 周的变化。CGI-S 根据评分员治疗精神分裂症患者的总体临床经验，对精神疾病的严重程度进行评分，评分范围为 1（正常）-7 分（最严重的疾病）。患者在入组时的 PANSS 平均总分为 103 分（82-144），CGI-S 评分为 5.2 分（明显疾病）。 在这项将注射用阿立哌唑（n = 167）与安慰剂（n-172）给药 12 周的比较研究中（n = 339），患者分别在第 0、28 和 56 天给予 0.4 g 注射用阿立哌唑或安慰剂。剂量可在 0.4-0.3 g 的范围内由下至上进行一次性调整。第 10 周结束时，注射用阿立哌唑在改善 PANSS 总分方面优于安慰剂（请参见表 9）。 表 9. 精神分裂症短期研究 SD：标准偏差；SE：标准误差；LSMean：最小二乘平均值；CI：未调整置信区间。 相较于基线，最小二乘平均值变化的差异（药物减去安慰剂）。 PANSS 总分的每周变化如图 1 所示。通过 CGI-S 评分平均值从基线至第 10 周的变化，注射用阿立哌唑还显示出症状的改善。按性别、人种、年龄、种族和 BMI 进行的探索性亚组分析的结果与总体人群的结果相似。 图 1. 注射用阿立哌唑的 12 周安慰剂对照研究中 PANSS 总评分较基线的变化 n = 各时间点留在各自研究组中的患者人数 长期疗效 在一项双盲、安慰剂对照、随机停药试验中，针对符合精神分裂症 DSM-IV-TR 标准且正在接受至少一种抗精神病药物治疗的成人患者（研究 2）确立了注射用阿立哌唑在维持精神分裂症症状控制方面的疗效。不接受抗精神病药物治疗的患者需至少有 3 年的病史和复发或症状恶化史。 除 PANSS 和 CGI-S 外，本试验期间的临床评分还包括： ·临床总体印象-改善（CGI-I）量表，根据临床状况较基线的变化，将评分范围规定为 1（非常大改善）-7（非常差）分，以及 ·临床总体印象-自杀严重度量表（CGI-SS），由 2 部分组成：第 1 部分根据过去 7 天内评分员获得的所有信息中最严重的程度，对自杀想法和行为的严重程度进行评分，评分范围为 1（完全不想自杀）-5 分（自杀未遂）；第 2 部分对自杀想法和行为较基线的变化进行了评分，评分范围为 1（非常大改善）-7（非常差）。 本试验包括： ·一项在接受除阿立哌唑外抗精神病药物治疗的患者中开展的 4-6 周开放性口服转换阶段。共计 633 例患者进入该阶段。 ·一项开放性口服阿立哌唑的稳定阶段（目标剂量为 10-30 mg，每日一次）。共计 710 例患者进入该阶段。患者年龄在 18-60 岁之间（平均年龄为 40 岁），60% 为男性。PANSS 平均总分为 66 分（范围：33 至 124）。CGI-S 评分平均为 3.5 分（轻度至中度疾病）。在进入下一阶段前，需先稳定。稳定定义为连续 4 周保持下列所有状态：门诊状态，第 1 部分 PANSS 总分 ≤ 80 分，CGI-S ≤ 4 分（中度疾病），CGI-SS 评分 ≤ 2 分（轻度自杀）以及第 2 部分 ≤ 5 分（轻度恶化）；以下 PANSS 各项评分 ≤ 4 分：概念混乱、猜疑、幻觉行为和不寻常思维内容。 ·至少为期 12 周的非对照、单盲注射用阿立哌唑稳定阶段（前 2 周，每 4 周给予 0.4 g 注射用阿立哌唑，联合口服阿立哌唑[10 mg 至 20 mg/天]）。由于不良反应，注射用阿立哌唑的剂量可能已降至 0.3 g。共计 576 例患者进入该阶段。PANSS 平均总分为 59 分（范围：30-80 分），CGI-S 平均评分为 3.2 分（轻度疾病）。在进入下一阶段前，需要连续 12 周保持稳定（稳定的定义见上文）。 ·一个观察复发情况的双盲、安慰剂对照随机停药阶段（定义如下）。共计 403 例患者在稳定阶段结束后按 2：1 的比例随机分配至相同剂量的注射用阿立哌唑组（0.4 g 或 0.3 g，每 4 周给药 1 次）或安慰剂组。患者在入组时的平均 PANSS 总分为 55 分（范围：31-80），CGI-S 评分为 2.9 分（轻度疾病）。剂量可在 0.3-0.4 g 的范围内由上自下或由下至上进行一次性调整。 主要疗效终点是从随机分组至复发的时间。复发定义为首次出现以下一项或多项标准： ·CGI-I ≥ 5 分（略有加重）和 1. 自随机分组起，下列任一 PANSS 项目（概念混乱、幻觉行为、猜疑、不寻常思维内容）的评分增加至>4 分，且该特定项目的绝对增加 ≥ 2 分或 2. 自随机分组起，下列任一 PANSS 项目（概念混乱、幻觉行为、猜疑、不寻常思维内容）的评分增加至>4 分，且 4 个 PANSS 项目（概念混乱、幻觉行为、猜疑、不寻常思维内容）的绝对增加 ≥ 4 分 ·因精神病症状恶化住院（含部分住院），但不包括因社会心理原因住院 ·第 1 部分 CGI-SS 评分为 4（严重自杀）或 5（自杀未遂），第 2 部分为 6（更差）或 7（非常差），或 ·导致临床上显著的自我伤害、以致他人受伤或财产损失的暴力行为。 一项预先计划的中期分析显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，随机分配到注射用阿立哌唑组患者的复发时间在统计学上明显更长，随后证实了该试验的维持性疗效，故提前终止了该试验。最终分析表明，与接受安慰剂治疗的患者相比，随机分配到注射用阿立哌唑组的患者的复发时间明显更长。图 2 显示了注射用阿立哌唑组和安慰剂组在双盲治疗期间复发患者累积比例的 Kaplan-Meier 曲线。 图 2. 复发患者累积比例的 Kaplan-Meier 法估计值1 1该图基于共计 80 例复发事件。 统计学上，关键的次要疗效终点（即符合复发标准的受试者所占比例）在随机分配至注射用阿立哌唑组（10%）的患者中显著低于安慰剂组（40%）。

遗传毒性 在 CHL 细胞体外染色体畸变试验中，在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2，3-DCPP）致染色体断裂，代谢物 2，3-DCPP 在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌 DNA 修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外 DNA 合成试验中结果为阴性。 生殖毒性 雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予阿立哌唑 2、6、20 mg/kg/天[以 mg/m2 计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 0.6、2、6 倍]，所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害；6、20 mg/kg 剂量组着床前丢失增加，20 mg/kg 组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第 9 周至整个交配期经口给予阿立哌唑 20、40、60 mg/kg/天（以 mg/m2 计，分别相当于 MRHD 的 6、13、19 倍），60 mg/kg 剂量时发现精子生成障碍，40 和 60 mg/kg 剂量时观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的损害。 动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。 妊娠大鼠在器官发生期经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别相当于 MRHD 的 1、3、10 倍），30 mg/kg 剂量组妊娠期轻度延长、胎仔发育轻微延迟（胎仔体重降低）、睾丸未降发生率增加，10 和 30 mg/kg 剂量组骨骼骨化延迟；对胚胎-胎仔或幼仔存活未见影响；10 和 30 mg/kg 剂量组娩出的子代体重降低，30 mg/kg 剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进行检查）；10 和 30 mg/kg 剂量组子代阴道开口延迟，30 mg/kg 剂量组子代生殖功能受损（生育率、黄体数、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代的影响所致）；30 mg/kg 剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官发生期静脉注射阿立哌唑 3、9、27 mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。 妊娠兔在器官发生期经口给予阿立哌唑 10、30、100 mg/kg/天（以 AUC 计分别相当于 MRHD 的 2、3、11 倍；以 mg/m2计分别相当于 MRHD 的 6、19、65 倍），100 mg/kg 剂量组母体摄食量降低、流产率增加、胎仔死亡率增加，30 和 100 mg/kg 剂量组胎仔体重降低、骨骼异常（胸骨节融合）发生率增加。妊娠兔在器官发生期静脉注射阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天，最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼），以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为 10 mg/kg（以 AUC 计相当于 MRHD 的 5 倍，以 mg/m2计相当于 MRHD 的 6 倍）。 大鼠于围产期（从妊娠第 17 天至产后第 21 天）经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别相当于 MRHD 的 1、3、10 倍），30 mg/kg 剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长，死产增多，幼仔体重降低（持续至成年）和存活率下降。大鼠于妊娠第 6 天至产后第 20 天静脉注射阿立哌唑 3、8、20 mg/kg/天，8 和 20 mg/kg/天剂量组死产率增加，8 和 20 mg/kg/天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低，这些反应出现于无母体毒性时，未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。 致癌性 在 ICR 小鼠、SD 大鼠和 F344 大鼠上进行了终生致癌性试验。掺食法给予阿立哌唑 2 年，ICR 小鼠给药剂量为 1、3、10、30 mg/kg/天，F344 大鼠给药剂量为 1、3、10 mg/kg/天。另外，SD 大鼠经口给予阿立哌唑 2 年，剂量为 10、20、40、60 mg/kg/天（按 mg/m2 计，相当于 MRHD 的 3 至 19 倍）。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3-30 mg/kg 剂量组（以 AUC 计为 MRHD 的 0.1-0.9 倍；以 mg/m2计为 MRHD 的 0.5-5 倍）垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为 10 mg/kg/天（以 AUC 计为 MRHD 的 0.1 倍，以 mg/m2计为 MRHD 的 3 倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为 60 mg/kg/天（以 AUC 计为 MRHD 的 14 倍，以 mg/m2计为 MRHD 的 19 倍）时，肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。 长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑致癌性试验中，没有测定血清催乳素水平。但是，掺食法重复给药 13 周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药 4 周和 13 周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。 幼龄动物毒性 幼龄大鼠从离乳（21 日龄）开始至发育成熟（80 日龄）经口给予阿立哌唑 10、20、40 mg/kg/天，阿立哌唑引起了死亡、中枢神经系统症状、记忆和学习能力受损、性成熟延迟。40 mg/kg/天组的雌雄大鼠中观察到死亡、活动减少、后肢外张、弓背、共济失调、震颤及其它中枢神经系统症状，此外，在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。在所有剂量组观察到剂量依赖性的记忆和学习能力受损、自发活动增加以及垂体（萎缩）、肾上腺（肾上腺皮质肥大）、乳腺（增生和分泌物增加）和雌性生殖器官（阴道粘膜粘液化、子宫内膜萎缩、卵巢黄体数减少）的组织病理学变化。雌性生殖器官的病变被认为继发于血清催乳素水平升高。无法确定未见明显不良影响剂量（NOAEL），并且，在考察的最低剂量 10 mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15 mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2 个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转，并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前开展的成年大鼠试验中也可观察到。 幼龄犬（2 个月龄）经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天连续 6 个月，观察到震颤、活动减少、共济失调、斜卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。与对照组相比，所有给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低，最高达 18%。无法确定 NOAEL，并且在试验的最低剂量 3 mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15 mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2 个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转。 其他毒性 在白化大鼠剂量达 60 mg/kg 的 26 周重复给药毒性试验和剂量为 40、60 mg/kg（以 mg/m2计分别相当于 MRHD 的 13 倍和 19 倍，以 AUC 计分别相当于 MRHD 的 7 至 14 倍）的 2 年致癌性试验中，阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜变性。尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。

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