恒德（恒德）

Risperidone for Depot Suspension 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2007年2月20日|修改日期：2021年5月6日 患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加 - 与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的 17 项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为 10 周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的 1.6-1.7 倍。在一项典型的 10 周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为 ...展开

活性成份：利培酮化学名称： 3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4 H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮化学结构式 ：[图片]分子式： C23H27FN4O2分子量： 410.49辅料注射用利培...展开

25 mg；37.5 mg；50 mg

用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状。可减轻与精神分裂症有关的情感症状。

首次使用利培酮的患者，使用本品前推荐用口服利培酮先测试耐受性。 应当使用附带的注射用针头，采用适当的针头进行臀部深层肌肉或三角肌注射的方法每 2 周注射 1 次本品。三角肌注射的患者应使用 1 英寸的针头在左右两臂交替注射。臀肌注射的患者应使用 2 英寸的针头在左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药。请参见使用和操作指南。 成人 推荐剂量为 25 mg 肌肉注射，每 2 周 1 次。某些患者可能需要更高的剂量，例如 37.5 mg 或 50 mg。不推荐剂量高于每 2 周 50 mg。 在首次注射本品之后 3 周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗（参见【药代动力学】）。 剂量上调的频率不得超过每 4 周 1 次。在首次采用调整后的较高剂量注射后的 3 周之内，无法预测剂量调节的效果。 老年人 推荐剂量为 25 mg 肌肉注射，每 2 周 1 次。在首次注射本品之后 3 周的延迟期内，应当保证充的抗精神病药物治疗。 肝肾损害 未在肝肾损害的患者中进行过本品的研究。 如果肝肾损害的患者需要接受本品治疗，建议在第 1 周以每日 2 次，每次 0.5 mg 的剂量开始利培酮口服。第 2 周时可以给予每日 2 次，每次 1 mg 或 2 mg 的剂量。如果至少可以耐受 2 mg 的口服剂量，则可以每 2 周注射 1 次 25 mg 本品治疗。 儿童 尚未在低于 18 岁的儿童中开展过本品的研究。

尚未在低于 18 岁的儿童中开展过本品的研究。

与不良事件相关的停药 在治疗精神分裂症的 12 周安慰剂对照试验中，本品治疗组因不良事件而停止治疗的患者比例（11%；22/202 例）低于安慰剂组（13%；13/98 例）。 临床试验数据 在一项临床试验中评价本品的安全性， 2392 例精神分裂症患者至少接受本品一个剂量的治疗。2392 例患者中 332 例患者在参加一项 12 周双盲、安慰剂对照试验时接受了本品的治疗。 332 例患者中 202 例接受了 25 或 50 mg 本品的治疗。在其他临床试验中，治疗的条件和持续时间均有很大的区别，包括双盲、 固定剂量和可变剂量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验， 住院和门诊患者，短期（至 12 周）和长期（至 4 年）给药（交叉分类）。 除了精神分裂症试验外，安全性数据还来自两项其他适应症的临床试验。 大多数不良反应为轻中度。 双盲、安慰剂对照试验数据-精神分裂症在一项精神分裂症患者 12 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的本品组患者报告的不良反应（ADR）列于表 1。 表 1. 在 12 周双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的本品组精神分裂症患者报告的不良反应 不良事件的剂量依赖性 锥体外系症状： 在本品 3 个剂量（25 mg、 50 mg 和 75 mg）的 12 周安慰剂对照试验中，采用两种方式测量锥体外系症状（EPS），包括：（1）EPS 的自发报告率；（2）从基线到终点锥体外系症状分级量表（ESRS）总分（帕金森症、肌张力障碍和运动障碍的分量表评分之和）的变化。 如表 1 所示， 25 mg 本品组 EPS 相关不良事件的总发生率与安慰剂组相当； 50 mg 本品组 EPS 相关不良事件的发生率较高。 与安慰剂组相比，本品组患者终点时总 ESRS 评分较基线变化的中位数， 50 mg 组未显示恶化，且 25 mg 组明显低于安慰剂组（安慰剂组：0；25 mg 组：-1；50 mg 组：0）。 生命体征的变化： 直立性低血压和心动过速与利培酮有关。在安慰剂对照试验中， 25 mg 或 50 mg 本品治疗组 2% 的患者出现了直立性低血压（参见【注意事项】）。 体重变化： 在这 12 周的安慰剂对照试验中，本品组 9% 和安慰剂组 6% 的患者在终点时体重增加超过 7%。 实验室检查： 常规的血清化学、血液学或尿液检查有潜在的重要变化的本品组患者比例与安慰剂组相似或更低。而且没有患者因上述检查项的变化而停止治疗。 心电图（ECG）变化： 在 12 周治疗精神分裂症的双盲安慰剂对照试验中，对 25 mg 或 50 mg 本品组的 202 例患者和安慰剂组的 98 例患者的心电图进行评估。在本品的治疗期内， QTc 间期与安慰剂组没有显著的统计学差异（Fridericia’s 公式和线性校正因子）。 在多个安慰剂对照试验的组间比较中，口服利培酮组的 ECG 参数（包括 QT 间期、 QTc 间期、PR 间期和心率）较基线期变化的平均值与安慰剂组没有显著性差异。在多个适应症的随机对照试验中，对口服利培酮的所有剂量组进行汇总分析，利培酮组患者的心率平均每分钟增加 1 次，而安慰剂组无变化。在短期治疗精神分裂症的试验中，口服利培酮高剂量组（8-16 mg/日）心率增加的平均值高于安慰剂组（4-6 次/min）。 疼痛判定和注射部位反应 用直观类比标度评价患者报告的注射疼痛的平均强度（0：无痛-100：疼痛无法忍受），从首次注射至末次所有治疗组均降低了，安慰剂组从 16.7 降至 12.6，25 mg 组从 12.0 降至 9.0，50 mg 组从 18.2 降至 11.8。在第 6 次注射后（第 10 周），研究者的等级评定表明，1% 的 25 mg 或 50 mg 本品组患者出现过注射部位发红、肿胀或硬结。 其它临床试验数据 帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，因此这两个化合物（包括口服和注射剂型）的不良反应特征具有相关性。下述部分包括了在临床试验中报告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反应。 表 2a 中列出了不少于 2% 的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。 表 2a. 不少于 2% 的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应 表 2b 中列出了少于 2% 的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。 表 2b. 少于 2% 的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应 表 2c 中列出了在其他临床试验中报告的，但在本品（25 mg 或 50 mg）治疗的精神分裂患者未报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。 表 2c. 在其他临床试验中报告的，但在本品（25 mg 或 50 mg）治疗的精神分裂患者未报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应 上市后经验 上市后首次判定为利培酮和/或帕利哌酮不良反应的不良事件列于表 3。不良反应按自发报告率分类： 十分常见 ≥ 1/10 常见 ≥ 1/100，且<1/10 偶见 ≥ 1/1000，且<1/100 罕见 ≥ 1/10000，且<1/1000 十分罕见<1/10000，包括单独的病例。 未知，无法根据现有数据估算。 依据自发报告率，以下不良反应按频率分类列于表 3。 表 3. 利培酮和/或帕利哌酮在上市后使用过程中发生的不良反应，按自发报告率分类评估 上市后数据中，有十分罕见的病例报告了耐受口服利培酮的患者在注射本品后发生速发过敏反应。

已知对利培酮、帕利哌酮或本品中辅料过敏的患者禁用。

对于从未使用过利培酮的患者，建议在给予本品治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性。 老年痴呆患者 总死亡率 对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的 17 项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为 4.0% 和 3.1%。死亡患者的平均年龄为 86 岁（范围在 67-100 岁之间）。 与呋塞米合用 在对老年痴呆患者使用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为 7.3%（平均年龄 89 岁，范围 75-97 岁）、3.1%（平均年龄 84 岁，范围 70-96 岁）和 4.1%（平均年龄 80 岁，范围 67-90 岁）。在 4 项临床试验中的 2 项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。 尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给予利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。 脑血管病不良事件（CAE） 在老年痴呆患者（平均年龄 85 岁，范围 73-97 岁）的安慰剂对照研究中，发现口服利培酮组含致死的脑血管疾病的不良事件，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作，发生率明显高于安慰剂组。 本品未被批准用于痴呆相关精神病患者的治疗（参见【警示语】：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加） 。 白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症 曾报告过抗精神病药物（包括本品）出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告十分罕见（<1/10000 例患者）。 在开始治疗的几个月，应对具有白细胞显著降低或药物诱导的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现白细胞有显著降低，则应考虑停用本品。 对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发热或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应立即进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症（嗜中性细胞绝对计数<1 × 109/L）的患者，应停止使用本品，并随访监测白细胞计数，直至恢复正常。 静脉血栓栓塞（VTE） 曾报告使用抗精神病药物的患者发生静脉血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患 VTE 的风险因素，因此在本品治疗前和治疗期间应判断 VTE 所有可能的风险因素，并采取预防措施。 迟发性运动障碍（TD） 使用抗精神病药物的患者可能出现潜在不可逆性、 不自主、运动障碍综合征。虽 TD 在老年患者中显示了高患病率，特别是在老年女性中，但是在抗精神病药物的治疗初期，无法依据患病率来预测出可能出现 TD 的患者。抗精神病药物导致 TD 的可能性是否存在差异尚不清楚。 随着抗精神病药物治疗期和总蓄积剂量的增加，发生 TD 的风险及变为不可逆的可能性也相应增加。尽管非常罕见，但在低剂量的相对短期治疗后，患者仍有可能发生 TD。 若停用抗精神病药物，可使 TD 部分或完全缓解，但尚无治疗 TD 确定病例的已知疗法。抗精神病药物因本身可能抑制（或部分抑制） TD 的体征和症状，而掩盖了内在的病变。症状抑制作用对 TD 长期病程的作用尚未知。 基于上述原因，应当以最大可能降低迟发性运动障碍发生率的方式给予本品。长期的抗精神病药物治疗一般适用于下述慢性病患者：（1）已知对抗精神病药物有反应；（2）没有适用的或可供选择的疗效相当，但潜在的危害性较小的其他疗法。应为确实要求长期治疗的患者寻求达到 满意的临床反应的最小剂量和最短疗程。应对连续治疗的需求进行周期性评估。 如果出现 TD 的体征和症状，应考虑停止本品治疗。但是，一些患者虽出现了 TD 可能仍需使用本品治疗。 锥体外系症状（EPS） 据报道，锥体外系症状是迟发性运动障碍的危险因素。因为与传统抗精神病药物相比，利培酮诱发锥体外系症状的可能性较小，所以相比于前者，利培酮诱发迟发性运动障碍的风险也较低。 锥体外系症状和精神兴奋剂——接受精神兴奋剂（例如哌甲酯） 和利培酮合并用药的患者需谨慎，因为在调整一种或两种药物时可能出现锥体外系症状。应考虑逐渐停用一种或两种治疗药物（参见【药物相互作用】） 。 精神抑制剂恶性综合征（NMS） 有报道称，一种潜在的致命性综合征-精神抑制剂恶性综合征（ NMS）与抗精神病药物有关。精神抑制剂恶性综合征以体温过高、肌肉僵硬、意识改变、 自主神经不稳定（不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常）和 CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高为特征。还可能出现肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。 NMS 的诊断评价是复杂的。诊断时的重点是确定病例的临床表现包括严重疾病（感染性肺炎、全身感染等），以及未处理或处理不当的 EPS。鉴别诊断时的其他要点还包括中枢抗胆碱能药毒性、中暑、药物热和主要中枢神经系统的组织病理学检查。 NMS 的处理包括： 1. 应当停用所有抗精神病药物及其他非当前治疗必需药物； 2. 强化对症治疗和医学监测； 3. 治疗已有特殊疗法的严重并发临床问题。尚无治疗非复杂 NMS 的特定药理学疗法的共识。 若患者在 NMS 恢复后仍需进行抗精神病药物治疗，应慎重考虑药物治疗再次引发 NMS 的可能性。已有 NMS 复发的报道，故应对此类患者严密监测。 超敏反应 建议在给予患者本品治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。 如出现超敏反应，应停止使用本品。 根据临床情况， 采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。 高血糖和糖尿病 有报道， 使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明， 非典型抗精神病药物可增加治疗期间高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。 已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括本品）开始，应定期监测其血糖控制的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括本品）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。使用非典型抗精神病药物（包括本品）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和无力。在非典型抗精神病药物（包括本品）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括本品）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了本品仍需进行抗糖尿病的持续治疗。 血脂异常 在接受非典型抗精神病药治疗的患者中，观察到了血脂异常变化。 体重增加 已有显著的体重增加的报告。使用本品时，应进行体重监测。 术中虹膜松弛综合征（IFIS） 使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。 IFIS 可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有 α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1 阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。 给药 给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。 直立性低血压 由于利培酮具有 α-肾上腺受体阻断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥， 特别是在治疗初期。 在多剂量试验中，本品组晕厥的发生率为 0.8%（12/1499 例）。 上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。 患者应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。 在下述情况下使用本品应特别谨慎： 1. 患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心脏衰竭或传导异常）、脑血管疾病的患者，或易发低血压时，如：脱水和低血容积； 2. 老年或肾肝损害患者。应对上述患者直立体位的重要体征进行监测，一旦出现低血压，应考虑降低剂量。口服利培酮与抗高血压药物合用时，曾观察到明显的临床低血压。 跌倒 在使用抗精神病药时（包括本品），已有关于嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定的报告，可导致跌倒，并因此发生骨折或与跌倒有关的其他损伤。对于存在可能加剧此类影响的疾病、状况或药物的患者（特别是老年人），应在开始接受抗精神病治疗时评估跌倒的风险，并对长期接受抗精神病治疗的患者反复进行评估。 惊厥发作 在上市前的试验中，本品组惊厥发生率为 0.3%（5/1499 例）。 与其他抗精神病药一样，有惊厥发作或其他会潜在降低惊厥发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。 吞咽困难 食道运动功能障碍和误吸与抗精神病药物有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默痴呆患者发病和死亡的常见原因。有吸入性肺炎风险的患者应慎用本品及其他抗精神病药物。（ 见【警示语】 ：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加） 。 高催乳素血症 与其他 D2 受体拮抗剂一样，利培酮可提高催乳素水平，且在长期治疗中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病药物。 高催乳素血症可以抑制下丘脑促性腺释放激素（GnRH），导致脑垂体促性腺激素分泌减少，而损伤男性和女性的性腺类固醇合成，抑制生殖功能。据报道，催乳素升高药物会使患者出现溢乳、闭经、 男性乳房增大和阳痿。伴性腺功能减退的长期高催乳素血症可引起男性和女性受试者的骨密度下降。 阴茎异常勃起 尚未有使用本品导致阴茎异常勃起的病例报告。然而，有报道口服利培酮患者出现阴茎异常勃起的罕见病例。但尚不能建立此类事件与口服利培酮的相关性，但有报道，其他 α-肾上腺受体阻断剂可诱发阴茎异常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的阴茎异常勃起需进行外科手术。 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 在一项大规模、开放性的上市前试验（约 1300 例患者）中，仅有 1 例 28 岁的女性患者口服利培酮后出现 TTP 的报道。该患者出现了黄疸、发热和青肿，但经血浆分离后痊愈。TTP 与利培酮治疗的关系尚未知。 止吐作用 利培酮对动物有止吐作用，对人类也可能有该作用，且可能掩盖某些药物过量的体征和症状或肠阻塞、 雷亥综合征和脑肿瘤等疾病。 体温调节 使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水）下，建议对使用本品的患者进行适当的护理。 自杀 潜在的自杀企图是精神分裂症本身固有的。在药物治疗的同时，应对高风险患者进行严密监控。因本品由医疗专业人士处方，故自杀不太可能源于药物过量。 具有伴发疾病的患者 伴有某些全身疾病患者的临床使用经验有限。 对于路易体痴呆或帕金森病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，因为这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物有较强的敏感度，除出现锥体外系症状外还会出现迟钝、 意识模糊、体位不稳伴经常跌倒。 患有可影响代谢或血液动力学反应的疾病或情况时，使用本品应谨慎。未在有新近发生心肌梗塞或不稳定心脏病的患者中广泛的评价本品或使用本品。因上述患者属于上市前试验的排除范围。 在接受利培酮口服剂型治疗的重度肾损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min/1.73m2）患者中观察到利培酮和 9-羟基利培酮的血浆浓度升高，在重度肝损害患者中观察到游离部分的利培酮升高。肾损害或肝损害患者在开始本品 25 mg 治疗前应认真滴定利培酮口服剂型。 QT 间期 与其它抗精神病药物一样，对有心脏心律不齐病史、先天性长 QT 综合症的患者给予本品，及与已知会延长 QT 间期的药物合用时，应谨慎。 药物合用治疗 因潜在的药物相互作用，建议患者将正在服用或将服用的处方药或非处方药告知医生。 酒精 在本品的治疗期内，应建议患者不接触酒精。 对驾驶及操作机器能力的影响 本品有损伤判断、思考或运动技能的可能性， 对需要警觉性的活动有所影响。 在多剂量试验中，5% 的本品组患者曾出现嗜睡（参见表 1）。 因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。 本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。 请置于儿童不易拿到处。

利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对 5HT2受体、D2受体、α1 及α2受体和 H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对 5HT1C、5HT1 D和 5HT1A有低到中度的亲和力，对 D1及氟哌丁苯敏感的σ受体亲和力弱，对 M 受体或α1及α2受体无亲和力。 利培酮与其它治疗精神分裂症的药物一样，治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对 D2受体及 5HT2受体拮抗联合效应的结果。对 D2及 5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

利培酮经 CYP2D6 酶代谢为与利培酮具有相似药理学活性的 9-羟基利培酮。利培酮加 9-羟基利培酮构成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一条代谢途径为 N-脱烷基作用。 注射本品之后，利培酮的一般特性： 单次肌肉注射本品后，药物的释放特点是：先出现一个小的初始释放（<1% 的剂量），随后是一个为期 3 周的迟滞期。注射后，药物的主要释放始于 3 周以后，持续至第 4-6 周，第 7 周消退。因此，需要在注射本品后的最初 3 周补充口服抗精神病药物治疗（见【用法用量】）。 根据药物的释放特点确定具体的给药方法，则可以维持有效的血浆治疗浓度。 末次注射本品后，血浆浓度可以维持于治疗水平达 4-6 周。 末次注射后大约 7-8 周，消除相结束。 多次给予 25-50 mg 的本品后， 利培酮、 9-羟基利培酮（主要代谢产物）、活性抗精神病成份的血浆浓度呈线性。 吸收 本品中的利培酮可被完全吸收。 分布 利培酮分布迅速，分布容积为 1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和 α1-酸糖蛋白结合。利培酮的血浆蛋白结合率为 90%，活性代谢产物 9-羟基利培酮为 77%。 利培酮与 9-羟基利培酮不能在血浆结合位点上相互置换。高治疗浓度的磺胺甲嘧啶（100mcg/mL）、华法林（10mcg/mL）和卡马西平（10mcg/mL）使利培酮和 9-羟基利培酮游离部分的浓度微小增加，分别至 10 ng/mL 和 50 ng/mL，但未发现显著的临床改变。 代谢 利培酮在肝内被广泛代谢。利培酮经 CYP2D6 酶羟基化为 9-羟基利培酮，是其主要的代谢途径，次要代谢途径是 N-脱烷基。其主要代谢产物 9-羟基利培酮与利培酮具有相似的药理活性。 因此，利培酮的临床作用来源于活性抗精神病成份的浓度。 排泄 利培酮及其代谢产物经尿液排泄，有一小部分通过粪便排泄。物质平衡试验结果表明， 3 名健康男性志愿者口服 1 mg 的14C-利培酮溶液后，放射物 1 周的总回收率为 84%，其中尿液中有 70%，粪便中有 14%。 给予本品后，活性抗精神病成份的表观半衰期为 3-6 天，且血药浓度呈单指数下降。3-6 天的半衰期与微球的浸蚀和随后利培酮的吸收有关。在 CYP2D6 的快代谢者中，利培酮及 9-羟基利培酮和利培酮的清除率分别为 5.0L/h 和 13.7L/h，而慢代谢者的清除率分别为 3.2L/h 和 3.3L/h。 若每两周重复注射一次 25 mg 或 50 mg 的本品，则活性抗精神病成份的谷浓度和峰浓度的中位数分别波动于 9.9-19.2 ng/mL 和 17.9-45.5 ng/mL 之间。在每 2 周注射 25 或 50 mg 的长期用药（长达 12 个月）患者中，未见利培酮的蓄积现象。最后一次注射的消除相约为 7-8 周。 特殊人群 口服利培酮的单剂量试验显示，在老年和肾功能不全患者中，活性成份的血浆浓度升高，抗精神病活性成份的清除率分别下降了 30% 和 60%。在肝功能不全患者中，活性成份的血浆浓度正常，但血浆中游离型利培酮的平均浓度升高了约 35%。 药代动力学/药效学相互作用 在任何考察疗效和安全性的 III 期试验中，通过分析各次访谈评估，均未能发现抗精神病活性成份的血浆浓度与 PANSS（阳性和阴性症状评定量表）总分和 ESRS（锥体外系症状评定量表）评分变化之间存在关联。

在符合 DSM-IV 精神分裂症诊断标准的成年住院和门诊患者中进行了一项为期 12 周的安慰剂对照试验，以确定本品（25 mg 和 50 mg）治疗精神病性障碍（精神分裂症／分裂情感障碍）的有效性。 在稳定期精神分裂症患者中开展的一项为期 12 周的对照试验显示，本品与口服片剂一样有效。另外一项为期 50 周的长期开放研究中，观察了本品的安全性和疗效，患者为符合 DSM-IV 精神分裂症或分裂情感障碍诊断标准的稳定期住院和门诊病人。研究发现，随着时间的延长，本品仍能维持其良好的疗效。 图 1. 精神分裂症患者的 PANSS 总分均值（LOCF） 图 2. 50 周开放试验中，与基线相比，所有剂量组 PANSS 总分差值的均值

遗传毒性 利培酮 Ames 试验、 体外小鼠淋巴瘤试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验（经口给药） 、果蝇伴性隐性致死试验、 体外人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。 利培酮缓释微球 Ames 试验结果为阴性。 生殖毒性 在三项 Wistar 大鼠生殖毒性试验（两项生育力与早期胚胎发育毒性试验和一项多代生殖毒性试验）中， 经口给予利培酮 0.16-5 mg/kg【以 mg/m2计，为人口服最大推荐剂量（MRHD）10 mg/天的 0.16-4.8 倍】影响交配行为，但不影响生育力。该影响仅发生于雌性大鼠，因为在仅对雄性大鼠给药的生育力与早期胚胎发育毒性试验中未观察到对交配行为的影响。 Beagle 犬的亚慢性毒性试验中，经口给予利培酮剂量为 0.31-5 mg/kg（以 mg/m2计，为口服 MRHD 的 1.0-16.0 倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均未确定无影响剂量。 在 SD 及 Wistar 大鼠和新西兰兔的胚胎-胎仔发育毒性试验中，利培酮经口给药剂量分别为大鼠 0.63-10 mg/kg、兔 0.31-5 mg/kg（以 mg/m2计，分别为口服 MRHD 的 0.64-9.6 倍、0.64-9.6 倍），未观察到致畸作用。 在三项大鼠生殖毒性试验（两项围产期毒性试验和一项多代生殖毒性试验）中，利培酮经口给药剂量为 0.16-5 mg/kg（以 mg/m2计，分别为口服 MRHD 的 0.16-4.8 倍）时大鼠哺乳期前 4 天幼仔死亡增加。尚不明确这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母体的影响所致。未确定大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。在一项围产期毒性试验中，2.5 mg/kg（以 mg/m2计，为口服 MRHD 的 2.4 倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养试验中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、 给药母鼠的幼仔出生体重降低。此外，无论幼仔是否交叉抚养，给药母鼠的幼仔出生第一天死亡增加。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增量和生存率降低（哺乳第 1-4 天）。这些作用均在 5 mg/kg（以 mg/m2计，为口服 MRHD 的 4.8 倍）剂量时观察到。 利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。 致癌性 经口给药：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮 0.63、 2.5、 10 mg/kg（以 mg/kg 计，分别为口服 MRHD（10 mg/天）的 3.2、 14.4、 60.8 倍；以 mg/m2计，小鼠剂量分别为口服 MRHD 的 0.32、 1.2、 4.8 倍，大鼠剂量分别为 0.64、 2.4、 9.6 倍），给药周期分别为 18 个月和 25 个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示， 雌性小鼠垂体腺瘤、雄性大鼠胰腺内分泌腺瘤、雌性小鼠和雌雄性大鼠乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。 肌肉注射给药：大鼠肌肉注射给予利培酮微球 5、40 mg/kg【按 mg/m2计，分别相当于肌注 MRHD（50 mg）的 1 倍、8 倍，其血浆暴露量（AUC）分别相当于 MRHD 时预期 AUC 的 0.3 倍、 2 倍】，每 2 周给药 1 次，连续 24 个月，高剂量组可见垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤、肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率显著升高，两个剂量组雌性动物的乳腺腺癌发生率明显升高，高剂量组雄性动物的肾小管腺瘤与腺癌发生率明显升高。 D2 受体拮抗剂可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。经口给予利培酮致癌性试验中未测定血清催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中，经口给予致癌性试验中相同剂量的利培酮，可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高 5 至 6 倍。大鼠肌肉注射利培酮微球 24 个月致癌性试验中，给药结束时雄性和雌性大鼠的血清催乳素水平呈剂量依赖性升高，最高分别达 6 倍和 1.5 倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现垂体、内分泌胰腺、乳腺肿瘤发生率增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不明确。 其他毒性 幼龄犬的 40 周毒性试验中，经口给予利培酮 0.31、 1.25、 5 mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天。此外，所有剂量组的雄性和雌性动物均观察到性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。 幼龄大鼠毒性试验中，于 12-50 日龄经口给予利培酮，仅在雌性动物中观察到可逆性的学习和记忆损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天。在最高剂量 1.25 mg/kg /天时未见对神经行为学或生殖发育的影响。

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