利培酮口崩片（单克）

Risperidone Orally Disintegrating Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2008年5月13日|修改日期：2024年6月6日 警示语： 警告：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加-与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。在对患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分...展开

本品主要成份为：利培酮。化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4 H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮其结构式为：[图片]分子式：C23H27FN4O2分子量：410.49辅料：微晶...展开

1mg

1. 用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。 2. 可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下（包括紊乱或过激行为）。

1. 精神分裂症 由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若病人原来使用的是长效抗精神病药，则可用本品治疗来替代下一疗程的用药。已用的抗帕金森综合征的药是否需要继续则应定期地进行重新评定。 成人：每日 1 次或每日 2 次。起始剂量 1 mg，在 1 周左右的时间内逐渐将剂量加大到每日 2-4 mg，第 2 周内可逐渐加量到每日 4-6 mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。一般情况下，最适剂量为每日 2-6 mg。每日剂量一般不超过 10 mg。 2. 治疗双相情感障碍的躁狂发作 推荐起始剂量每日 1 次，每次 1-2 mg，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每日 1-2 mg，剂量增加至少隔日或间隔更多天数进行。大多数患者的理想剂量为每日 2-6 mg。在所有的对症治疗期间，应不断地对是否需要继续使用本品进行评价。 3. 肝肾功能损害的患者 肾功能损害患者清除抗精神病药物的能力低于健康成人；肝功能损害患者血浆中游离利培酮的浓度有所增加。无论何种适应症，肾功能损害患者或肝功能损害患者的起始及维持剂量应减半，剂量调整应减缓。此类患者在使用本品时应慎重。

原研药在 2 项短期（6 周和 8 周）双盲对照试验中证明了利培酮用于治疗 13-17 岁青少年精神分裂症的疗效，在一项 3 周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中，证实了利培酮治疗 I 型双相障碍儿童或青少年躁狂的疗效，试验中包括年龄为 10 至 17 岁的 I 型双相障碍急性躁狂或混合性发作患者。

临床试验中最常见的不良反应（发生率 ＞ 5%，且发生率是安慰剂组的两倍）是帕金森综合征、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。 引起停药的最常见的不良反应（>1% 的成人中止用药和/或>2% 儿童中止用药）是恶心、嗜睡、镇静、呕吐、眩晕和静坐不能。 本节所述的数据来源于临床试验数据库，该数据库包括一项临床试验用于评价利培酮的安全性。9803 例不同类型的精神病患者（包括成人、阿尔茨海默病患者和儿童）至少接受利培酮一个剂量的治疗。其中 2687 例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮的治疗。在治疗状况和持续时间上有很大区别，包括双盲、定量和不定量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验的住院和门诊患者，短期（至 12 周）和长期（至 3 年）给药（交叉分类）。多数不良反应为轻中度。 临床试验经验 因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。 双盲、安慰剂对照试验–成年精神分裂症患者 在 3 项成年精神分裂症患者接受利培酮 4-8 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 1。 表 1. 在双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组成年精神分裂症患者报告的不良反应 利培酮 利培酮 安慰剂 机体系统/器官分类 2-8 mg/天（N = 366） >8-16 mg/天 （N = 198） （N = 225） 不良反应名称 % % % 心脏器官疾病 心动过速 1 3 0 眼器官疾病 视力模糊 3 1 1 胃肠系统疾病 恶心 9 4 4 便秘 8 9 6 消化不良 8 6 5 口干 4 0 1 腹部不适 3 1 1 唾液分泌过多 2 1 8-16 mg/天 与基线相比平均变化（mg/dL） 血糖 n = 555 n = 748 n = 164 -1.4 0.8 0.6 发生变化的患者比例 血糖 （＜140 mg/dL 至 ≥ 200 mg/dL） 0.6% （3/525） 0.4% （3/702） 0% （0/158） 全屏查看表格 在长期治疗的对照或非对照的研究中，与利培酮治疗相关的血糖相较基线的平均变化为 24 周时的 + 2.8 mg/dL（n = 151），48 周时的 + 4.1 mg/dL（n = 50）。 在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）患者，双相情感障碍的躁狂发作患者（10-17 岁）或自闭症患者（5-17 岁）患者中开展的、安慰剂对照、治疗 3-6 周的临床研究数据，如表 12 所示。 表 12. 在 3 项安慰剂对照的 3-6 周的儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）患者中，双相情感障碍的躁狂发作患者（10-17 岁）或自闭症患者（5-17 岁）中空腹 血糖的变化 安慰剂 利培酮 0.5-6 mg/天 与基线相比平均变化（mg/dL） 血糖 n = 76 n = 135 -1.3 2.6 发生变化的患者比例 血糖 （＜100 mg/dL 至 ≥ 126 mg/dL） 0% （0/64） 0.8% （1/120） 全屏查看表格 在 1 项长期、非对照、开放、扩展的儿童研究中，与利培酮相关的，与基线相比第 24 周（n = 119）空腹血糖的平均变化 + 5.2 mg/dL。 血脂异常 在用非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂改变。 表 13 列出了 7 项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照、治疗 3-8 周，固定剂量或灵活剂量研究的汇总数据。 表 13. 7 项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照、治疗 3-8 周，固定剂量或灵活剂量研究中血脂的变化 安慰剂 利培酮 1-8 mg/天 >8-16 mg/天 相对基线的平均变化（mg/dL） 胆固醇 n = 559 n = 742 n = 156 相较基线的变化 0.6 6.9 1.8 甘油三酯 n = 183 n = 307 n = 123 相较基线的变化 -17.4 -4.9 -8.3 发生变化的患者比例 胆固醇 2.7% 4.3% 6.3% （8-16 mg/天（n = 158） 体重（kg） 相较基线的变化 -0.3 0.7 2.2 体重增加 相较基线增加 ≥ 7% 2.9% 8.7% 20.9% 全屏查看表格 在长期的对照和非对照研究中，利培酮与第 24 周（n = 395）的 + 4.3 kg 体重平均变化和第 48 周（n = 203）的 + 5.3 kg 体重平均变化相关。 9 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁），双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁），自闭症（5-17 岁）或其他精神障碍（5-17 岁）患者中开展的、安慰剂对照、固定剂量治疗 3-8 周的临床研究中，体重平均变化和体重增加 ≥ 7% 的受试者比例的数据见表 16。 表 16. 9 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁）、自闭症（5-17 岁）或其他精神障碍（5-17 岁）患者中开展的安慰剂对照、固定剂量治疗 3-8 周的临床研究中，体重平均变化和体重增加 ≥ 7％的受试者比例 安慰剂（n = 375） 利培酮 0.5-6 mg/天（n = 448） 体重（kg） 相较基线变化 0.6 2.0 体重增加 相较基线增加 ≥ 7% 6.9% 32.6% 全屏查看表格 在长期治疗、非对照、开放、扩展的儿科研究中，利培酮与第 24 周（n = 748）的体重平均变化 + 5.5 kg 和第 48 周（n = 242）体重平均变化的 + 8.0 kg 呈现相关性。 1 项在青少年精神分裂症患者中开展的长期开放扩展研究中，14％的患者发生与治疗相关的体重增加不良事件。103 名青少年精神分裂症患者应用利培酮治疗 8 个月后，体重平均增加了 9.0 kg。增长的大部分是在前 6 个月内观察到的。基线和 8 个月的平均百分位数分别为体重 56 和 72，身高 55 和 58，身体质量指数 51 和 71。 在长期治疗的开放试验（自闭症患者或其他精神疾病患者的研究）中，观察到应用利培酮治疗 12 个月后平均体重增加 7.5 kg，高于预期的正常体重增加（据疾病预防控制中心的正常值，约每年增加 3-3.5 kg）。增加的大部分发生在应用利培酮治疗的前 6 个月内。基线和 12 个月的平均百分位数分别为：体重 49 和 60，身高 48 和 53，身体质量指数 50 和 62。 1 项在双相 I 型情感障碍的急性躁狂发作或混合发作的儿童和青少年患者开展的、为期 3 周的安慰剂对照试验中，利培酮组的体重增加高于安慰剂组，但与剂量无关（0.5-2.5 mg 利培酮组增加 1.90 kg，3-6 mg 利培酮组中增加 1.44 kg，安慰剂组增加为 0.65 kg）。身体质量指数相较基线的平均变化也表现出类似的趋势。 当用利培酮治疗小儿患者的任何适应症时，应以正常生长的预期体重评估体重增量。 高泌乳素血症 与其他多巴胺 D2受体拮抗剂一样，利培酮可以提高催乳素水平，并且在长期给药期间持续升高。与其他抗精神病药物相比，利培酮与更高的催乳素水平有关。 高泌乳素血症可能抑制下丘脑 GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。这反过来可能通过减少女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。在接受升催乳素的化合物的患者中已报道溢乳，闭经，男性乳房发育症和阳萎。与性腺机能减退相关的长期高催乳素血症可能导致女性和男性受试者的骨密度降低。 组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌是体外催乳素依赖的，如果在先前检测到乳腺癌的患者中处方利培酮，这是一个潜在的需考虑的重要因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞瘤形成（乳腺腺癌、垂体和胰腺腺瘤）增加。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示这类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联；现有的证据太有限，目前尚无定论。 体位性低血压 利培酮可诱发与头晕有关的体位性低血压、心动过速，并且在一些患者中可能出现晕厥，特别是在初始剂量调整期间，可能反映出其α-肾上腺素能拮抗特性。据报道，在利培酮治疗成人精神分裂症的 2 期和 3 期研究中，有 0.2%（6/2607）患者出现晕厥。通过限制普通成人患者的初始剂量至每日 2 mg（每天 1 次，或每天 2 次每次 1 mg），限制老年患者或肝肾功能损伤的患者给药剂量至每天 2 次每次 0.5 mg，可使体位性低血压的风险降到最低。应该考虑对这些患者体位性生命体征进行监测。如果发生低血压，应考虑减少剂量。在已知心血管疾病（心肌梗塞或缺血、心力衰竭或传导异常病史），脑血管疾病以及易使患者发生低血压（如脱水和血容量不足）的病人中，应特别小心使用利培酮。合并使用利培酮和降压药物，会观察到临床显著的低血压。 摔倒 使用包括利培酮在内的抗精神病药物可导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒有关的伤害。对于存在可能加剧这些影响的疾病，因素或药物的患者，特别是老年人，应在开始抗精神病药物治疗时或长期治疗期间，定期评价摔倒风险。 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症 在临床试验和/或上市后的经验中，已有报道会发生与抗精神病药物（包括利培酮）有关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件。粒细胞缺乏症也有报道。 白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括预先存在的白细胞计数（WBC）降低和药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少症的病史。对于存在具有临床意义的白细胞降低或药源性白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者，应该在治疗的最初几个月中密切监测其全血细胞计数（CBC），并且应该在首次检测到有临床意义的、无其他诱发因素的白细胞降低时停止使用本品。 对于存在临床意义的嗜中性粒细胞减少症患者，应仔细监测发热或与感染相关的症状和体征，如果出现这些症状或体征，应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数绝对值10-5M）。

吸收 利培酮吸收良好。利培酮绝对口服生物利用度为 70%（CV＝25%）。与口服溶液相比，口服利培酮片的相对生物利用度为 94%（CV＝10%）。 药代动力学研究表明，利培酮口崩片和利培酮口服溶液与利培酮片具有生物等效性。 每日服药剂量在 1-16 mg（每天 2 次，每次 0.5-8 mg）范围内，利培酮、利培酮的主要代谢产物 9-羟基利培酮以及利培酮加 9-羟基利培酮的血药浓度与剂量呈线性关系。口服溶液剂或片剂后，大约 1 小时利培酮达平均血药峰浓度。9-羟基利培酮，快代谢者大约 3 小时达峰浓度，慢代谢者需 17 小时。利培酮的快代谢者约 1 天能达到稳态浓度，慢代谢者约 5 天达稳态。9-羟基利培酮 5-6 天达稳态浓度（快代谢者检测）。 食物影响 食物对利培酮的吸收速度和吸收程度均无影响。利培酮可空腹或与食物同服。 分布 利培酮在体内分布迅速。分布容积为 1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。利培酮血浆蛋白结合率为 90%，其主要代谢产物 9-羟基利培酮结合率为 77%。利培酮和 9-羟基利培酮在血浆结合位点上不能相互取代。磺胺甲嘧啶（100mcg/mL）、华法令（10mcg/mL）和卡马西平（10mcg/mL）的高治疗浓度可引起利培酮（10 ng/mL）和 9-羟基利培酮（50 ng/mL）游离部分的轻度增加，其临床意义未知。 代谢 利培酮通过肝脏代谢。主要代谢途径是通过 CYP2D6 酶的作用下，利培酮羟基化为 9-羟基利培酮。次要代谢途径是 N-脱烷基化。其主要代谢产物 9-羟基利培酮与利培酮有类似的药理学活性。因此，药物的临床效应是通过利培酮和 9-羟基利培酮血药总浓度实现的。 CYP2D6 也被称为异哇胍羟化酶，是许多抗精神病、抗抑郁、抗心律失常和其他药物的代谢酶。CYP2D6 呈遗传多态性（白种人约有 6%-8%，亚洲人比例低，几乎没有活性，称为慢代谢者）。CYP2D6 快代谢者能迅速将利培酮代谢为 9-羟基利培酮，而慢代谢者代谢率低。虽然与慢代谢者相比，快代谢者利培酮血药浓度较低、9-羟基利培酮血药浓度较高，但是口服单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学与慢代谢者是类似的。 利培酮可受到两类药物间的相互作用。首先，CYP2D6 的抑制剂干扰利培酮代谢为 9-羟基利培酮。这种情况发生在与奎尼丁合并使用时，本质上使受试者给药后的药代动力学呈现典型的慢代谢特点。尚未评估利培酮与奎尼丁合并使用后的疗效和不良反应，但在利培酮治疗慢代谢型患者（n≈70）的观察研究，并未发现其在快代谢型和慢性代谢型患者之间的显著差异。其次，已知酶诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平和苯巴比妥）和利培酮共同使用可能降低利培酮和 9-羟基利培酮的总血浆浓度。利培酮也可能干扰由 CYP2D6 代谢的药物的代谢。但利培酮与酶的弱结合性又显示出该特点的不可能性。 体外研究表明，利培酮是一种 CYP2D6 相对较弱的抑制剂。因此，利培酮不会显著抑制经该酶代谢的药物的清除率。在药物相互作用研究中，利培酮不会显著影响由 CYP2D6 代谢的多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学。 体外研究表明，经其他 CYP 同工酶包括 1A1、1A2、C9、2C19 和 3A4 代谢的药物，是利培酮代谢的弱抑制剂。 排泄 利培酮和其代谢产物主要通过尿液排出体外，少量通过粪便排出。三例健康男性志愿者单次服用 1 mg 14C-利培酮溶液剂，一周后总放射性回收率为 84％，包括尿中回收 70%，粪便中回收 14%。 快代谢者中利培酮的表观半衰期为 3 小时（CV≈30%），慢代谢者为 20 小时（CV≈40%）。9-羟基利培酮的表观半衰期在快代谢者为 21 小时（CV≈20%），慢代谢者为 30 小时（CV≈25%）。服用单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学，在快代谢者和慢代谢者之间是相近的，消除半衰期的总均值是 20 小时。

非临床毒理学 致癌性、遗传毒性和生殖毒性 致癌性 采用 Swiss 白化小鼠和 Wistar 大鼠进行了致癌性试验，试验中利培酮以 0.63 mg/kg、2.5 mg/kg 和 10 mg/kg 经掺食法连续给药 18 个月（小鼠）和 25 个月（大鼠）。上述剂量分别是利培酮用于精神分裂症治疗时以 mg/kg 体重计的人推荐最大剂量（MRHD，即 16 mg/天）的 2、9 和 38 倍，或者以 mg/m2体表面积计的 MRHD 的 0.2、0.75 和 3 倍（小鼠），或 0.4、1.5 和 6 倍（大鼠）。研究未达到利培酮在雄性小鼠体内的最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌的发生率可见有统计学意义的显著增加。下表汇总了发生上述肿瘤的剂量与人体剂量（以 mg/m2（mg/kg）计）的倍数。 肿瘤类型 种属 性别 最大人用剂量的倍数 mg/m2（mg/kg） 肿瘤发生剂量 未发生肿瘤最高剂量 垂体腺瘤 小鼠 雌性 0.75（9.4） 0.2（2.4） 内分泌胰腺瘤 大鼠 雄性 1.5（9.4） 0.4（2.4） 乳腺腺瘤 小鼠 雌性 0.2（2.4） 无 大鼠 雌性 0.4（2.4） 无 大鼠 雄性 6.0（37.5） 1.5（9.4） 乳腺腺瘤（总体） 大鼠 雄性 1.5（9.4） 0.4（2.4） 全屏查看表格 据报道，抗精神病药物可引起啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中的测定结果显示，与致癌性试验相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高 5-6 倍。其他抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。 遗传毒性 Ames 细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在遗传毒性。 生殖毒性 在 Wistar 大鼠体内进行的三项生殖毒性研究（包括两项 I 段生殖毒性和一项跨代次研究）中发现，利培酮在 0.16-5 mg/kg 剂量（以 mg/m2体表面积计，约为 MRHD 的 0.1-3 倍）下会降低交配次数但不影响生育力。由于仅对雄性大鼠进行给药的 I 段试验中未观察到对交配行为的影响，推测上述现象只发生在雌性大鼠上。在 Beagle 犬亚慢性研究中，利培酮剂量为 0.31-5 mg/kg（以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 0.6-10 倍）时，可见精子活力及浓度下降，以及血清睾酮水平的剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍低于给药前水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。 动物毒理学 在幼年犬体内进行了利培酮经口服给药 40 周的毒性试验，剂量为 0.31、1.25 或 5 mg/kg/天。对骨长度和骨密度的降低无毒副反应剂量为 0.31 mg/kg/天。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）与儿童或青少年以 MRHD（6 mg/天）给药时的暴露量相当。此外，所有试验剂量下可见雌性和雄性动物性成熟期的延后，经过 12 周的停药期后雌性动物仅有轻微恢复或未恢复。 幼年大鼠在出生 12-50 天经口服给予利培酮的毒性试验中，给药时间为出生后 12 天-50 天，除 0.63 mg/kg/天剂量外，可观察到药物对雌性动物学习和记忆能力的影响，该影响是可逆的。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）约为 MRHD 剂量下的一半。利培酮最高试验剂量至 1.25 mg/kg/天，未见对神经行为学或生殖发育的持续性影响。该剂量下以利培酮 + 活性代谢物 9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量约为人 MRHD 剂量下的 2/3。

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