利培酮口溶膜（醒志）

Risperidone Oral Soluble Film 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2025年7月22日 警告： 患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加-与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。在对患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现...展开

本品活性成份为利培酮。化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异????唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮化学结构式：[图片]分子式：C23H27FN4O2分子量：410.49辅料：羟丙甲...展开

1 mg；2 mg

1. 用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。 2. 可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下（包括紊乱或过激行为）。

1. 服用方法 本品为口溶膜剂，在服用时请务必保持接触药片的手部干燥，不要用湿手接触药片。在打开内包装时请务必按照以下操作提示进行。 a）取出药袋，将没有密封的位置朝上，然后小心地向两侧分开药袋。 b）小心地将药袋两个部分向相反的方向撕开。可以看到口溶膜药片。 c）用干燥的手取出口溶膜药片，直接置于舌上。药片会立即在口中自行溶解并伴随唾液吞咽，无需用水即可服用。如有需要，也可以用水送服。 2. 服用剂量 （1）精神分裂症 由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若病人原来使用的是长效抗精神病药，则可用本品治疗来替代下一疗程的用药。已用的抗帕金森综合征的药是否需要继续则应定期地进行重新评定。 成人：每日 1 次或每日 2 次。起始剂量 1 mg，在 1 周左右的时间内逐渐将剂量加大到每日 2-4 mg，第 2 周内可逐渐加量到每日 4-6 mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。一般情况下，最适剂量为每日 2-6 mg。每日剂量一般不超过 10 mg。 （2）治疗双相情感障碍的躁狂发作 推荐起始剂量每日 1 次，每次 1-2 mg，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每日 1-2 mg，剂量增加至少隔日或间隔更多天数进行。大多数患者的理想剂量为每日 2-6 mg。在所有的对症治疗期间，应不断地对是否需要继续使用本品进行评价。 （3）肝肾功能损害的患者 肾功能损害患者清除抗精神病药物的能力低于健康成人；肝功能损害患者血浆中游离利培酮的浓度有所增加。无论何种适应症，肾功能损害患者或肝功能损害患者的起始及维持剂量应减半，剂量调整应减缓。此类患者在使用本品时应慎重。

原研药在 2 项短期（6 周和 8 周）双盲对照试验中证明了利培酮用于治疗 13-17 岁青少年精神分裂症的疗效，在一项 3 周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中，证实了利培酮治疗 I 型双相障碍儿童或青少年躁狂的疗效，试验中包括年龄为 10 至 17 岁的 I 型双相障碍急性躁狂或混合性发作患者。

临床试验中最常见的不良反应（发生率 ≥ 5%，且发生率是安慰剂组的两倍）是帕金森综合征、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。 引起停药的最常见的不良反应（>1% 的成人中止用药和/或>2% 儿童中止用药）是恶心、嗜睡、镇静、呕吐、眩晕和静坐不能。 本节所述的数据来源于临床试验数据库，该数据库包括一项临床试验用于评价利培酮的安全性。9803 例不同类型的精神病患者（包括成人、阿尔茨海默病患者和儿童）至少接受利培酮一个剂量的治疗。其中 2687 例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮的治疗。在治疗状况和持续时间上有很大区别，包括双盲、定量和不定量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验的住院和门诊患者，短期（至 12 周）和长期（至 3 年）给药（交叉分类）。通过收集不良事件以及进行体格检查、生命体征、体重、实验室分析和 ECG 评估了安全性。 临床试验经验 因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。 双盲、安慰剂对照试验–成年精神分裂症患者 在 3 项成年精神分裂症患者接受利培酮 4-8 周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组患者报告的不良反应列于表 1。 表 1. 在双盲、安慰剂对照试验中，不少于 2% 的利培酮组成年精神分裂症患者报告的不良反应 机体系统/器官分类 不良反应名称 利培酮 2-8 mg/天 （N = 366） % 利培酮 8-16 mg/天 （N = 198） % 安慰剂 （N = 225） % 心脏器官疾病 心动过速 1 3 0 眼器官疾病 视力模糊 3 1 1 胃肠系统疾病 恶心 9 4 4 便秘 8 9 6 消化不良 8 6 5 口干 4 0 1 腹部不适 3 1 1 唾液分泌过多 2 1 8-16 mg/天 血糖 n = 555 -1.4 与基线相比平均变化（mg/dL） n = 748 0.8 n = 164 0.6 发生变化的患者比例 血糖 （8-16 mg/天 胆固醇 n = 559 相对基线的平均变化 （mg/dL） n = 742 n = 156 相较基线的变化 0.6 6.9 1.8 甘油三酯 n = 183 n = 307 n = 123 相较基线的变化 -17.4 -4.9 -8.3 发生变化的患者比例 胆固醇 2.7% 4.3% 6.3% （8-16 mg/天（n = 158） 体重（kg） 相较基线的变化 -0.3 0.7 2.2 体重增加 相较基线增加 ≥ 7% 2.9% 8.7% 20.9% 全屏查看表格 在长期的对照和非对照研究中，利培酮与第 24 周（n = 395）的 + 4.3 kg 体重平均变化和第 48 周（n = 203）的 + 5.3 kg 体重平均变化相关。 9 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁），双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁），自闭症（5-17 岁）或其他精神障碍（5-17 岁）患者中开展的、安慰剂对照、固定剂量治疗 3-8 周的临床研究中，体重平均变化和体重增加 ≥ 7% 的受试者比例的数据见表 16。 表 16. 9 项在儿童和青少年精神分裂症（13-17 岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17 岁）、自闭症（5-17 岁）或其他精神障碍（5-17 岁）患者中开展的安慰剂对照、固定剂量治疗 3-8 周的临床研究中，体重平均变化和体重增加 ≥ 7％的受试者比例 安慰剂 利培酮 （n = 375） 0.5-6 mg/天（n = 448） 体重（kg） 相较基线的变化 0.6 2.0 体重增加 相较基线增加 ≥ 7% 6.9% 32.6% 全屏查看表格 在长期治疗、非对照、开放、扩展的儿科研究中，利培酮与第 24 周（n = 748）的体重平均变化 + 5.5 kg 和第 48 周（n = 242）体重平均变化的 + 8.0 kg 呈现相关性。 1 项在青少年精神分裂症患者中开展的长期开放扩展研究中，14% 的患者发生与治疗相关的体重增加不良事件。103 名青少年精神分裂症患者应用利培酮治疗 8 个月后，体重平均增加了 9.0 kg。增长的大部分是在前 6 个月内观察到的。基线和 8 个月的平均百分位数分别为体重 56 和 72，身高 55 和 58，身体质量指数 51 和 71。 在长期治疗的开放试验（自闭症患者或其他精神疾病患者的研究）中，观察到应用利培酮治疗 12 个月后平均体重增加 7.5 kg，高于预期的正常体重增加（据疾病预防控制中心的正常值，约每年增加 3-3.5 kg）。增加的大部分发生在应用利培酮治疗的前 6 个月内。基线和 12 个月的平均百分位数分别为：体重 49 和 60，身高 48 和 53，身体质量指数 50 和 62。 1 项在双相 I 型情感障碍的急性躁狂发作或混合发作的儿童和青少年患者开展的、为期 3 周的安慰剂对照试验中，利培酮组的体重增加高于安慰剂组，但与剂量无关（0.5-2.5 mg 利培酮组增加 1.90 kg，3-6 mg 利培酮组中增加 1.44 kg，安慰剂组增加为 0.65 kg）。身体质量指数相较基线的平均变化也表现出类似的趋势。 当用利培酮治疗小儿患者的任何适应症时，应以正常生长的预期体重评估体重增量。 高泌乳素血症 与其他多巴胺 D2受体拮抗剂一样，利培酮可以提高催乳素水平，并且在长期给药期间持续升高。与其他抗精神病药物相比，利培酮与更高的催乳素水平有关。 高泌乳素血症可能抑制下丘脑 GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。这反过来可能通过减少女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。在接受升催乳素的化合物的患者中已报道溢乳，闭经，男性乳房发育症和阳萎。与性腺机能减退相关的长期高催乳素血症可能导致女性和男性受试者的骨密度降低。 组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌是体外催乳素依赖的，如果在先前检测到乳腺癌的患者中处方利培酮，这是一个潜在的需考虑的重要因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞瘤形成（乳腺腺癌、垂体和胰腺腺瘤）增加。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示这类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联；现有的证据太有限，目前尚无定论。 体位性低血压 利培酮可诱发与头晕有关的体位性低血压、心动过速，并且在一些患者中可能出现晕厥，特别是在初始剂量调整期间，可能反映出其α-肾上腺素能拮抗特性。据报道，在利培酮治疗成人精神分裂症的 2 期和 3 期研究中，有 0.2%（6/2607）患者出现晕厥。通过限制普通成人患者的初始剂量至每日 2 mg（每天 1 次，或每天 2 次每次 1 mg），限制老年患者或肝肾功能损伤的患者给药剂量至每天 2 次每次 0.5 mg，可使体位性低血压的风险降到最低。应该考虑对这些患者体位性生命体征进行监测。如果发生低血压，应考虑减少剂量。在已知心血管疾病（心肌梗塞或缺血、心力衰竭或传导异常病史），脑血管疾病以及易使患者发生低血压（如脱水和血容量不足）的病人中，应特别小心使用利培酮。合并使用利培酮和降压药物，会观察到临床显著的低血压。 摔倒 使用包括利培酮在内的抗精神病药物可导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒有关的伤害。对于存在可能加剧这些影响的疾病，因素或药物的患者，特别是老年人，应在开始抗精神病药物治疗时或长期治疗期间，定期评价摔倒风险。 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症 在临床试验和/或上市后的经验中，已有报道会发生与抗精神病药物（包括利培酮）有关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件。粒细胞缺乏症也有报道（<1/10000 例患者）。 白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括预先存在的白细胞计数（WBC）降低和药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少症的病史。对于存在具有临床意义的白细胞降低或药源性白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者，应该在治疗的最初几个月中密切监测其全血细胞计数（CBC），并且应该在首次检测到有临床意义的、无其他诱发因素的白细胞降低时停止使用本品。 对于存在临床意义的嗜中性粒细胞减少症患者，应仔细监测发热或与感染相关的症状和体征，如果出现这些症状或体征，应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数绝对值 < 1000/mm3）应停止使用本品，然后监测白细胞计数直至恢复。 潜在的认知和运动障碍 嗜睡是一种常见的与利培酮治疗相关的不良反应，特别是通过直接询问患者来确定。这种不良反应与剂量有关，在一项以检查清单发现不良事件的研究中，41% 的高剂量患者（本品 16 mg/天）出现嗜睡，而出现嗜睡的安慰剂患者为 16%。对于发现不良事件，直接询问比自发性报告更敏感，其中 8% 的利培酮 16 mg/天的患者和 1% 的安慰剂组患者出现嗜睡的不良反应。由于利培酮可能会损害判断力，思维能力或运动技能，应该警告患者避免操作包括汽车在内的危险设备，直到确定利培酮治疗不会对他们造成不利影响。 吞咽困难 食管动力障碍和误吸与抗精神病药物使用存在相关性。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默病患者发病和死亡的常见原因。对于有吸入性肺炎风险的患者，应谨慎使用利培酮和其他抗精神病药物。 术中虹膜松弛综合征（IFIS） 使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。 IFIS 可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医师当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。 QT 间期 与其它抗精神病药物一样，对有心脏心律不齐病史、先天性长 QT 综合症的患者给予本品，及与已知会延长 QT 间期的药物合用时，应谨慎。 阴茎异常勃起 具有α-肾上腺素能阻断效应的药物曾有报告导致阴茎异常勃起。已经在上市后监测期间报道了阴茎异常勃起。严重的阴茎异常症可能需要手术治疗。 体温调节 使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗或患有脱水）下，建议对使用本品的患者进行适当的护理。 止吐作用 在利培酮的临床前研究中观察到了止吐作用。这种作用如果发生在人类身上，则可能会掩盖某些药物过量或疾病（如肠阻塞、雷亥综合征和脑肿瘤）的体征和症状。 惊厥发作 与其他抗精神病药一样，有惊厥发作或其他会潜在降低惊厥发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。 其他 本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。 请置于儿童不易拿到处。

吸收 利培酮吸收良好。利培酮绝对口服生物利用度为 70%（CV＝25%）。与口服溶液相比，口服利培酮片的相对生物利用度为 94%（CV＝10%）。 药代动力学研究表明，利培酮口溶膜和利培酮口服溶液具有生物等效性。 每日服药剂量在 1-16 mg（每天 2 次，每次 0.5-8 mg）范围内，利培酮、利培酮的主要代谢产物 9-羟基利培酮以及利培酮加 9-羟基利培酮的血药浓度与剂量呈线性关系。口服溶液剂或片剂后，大约 1 小时利培酮达平均血药峰浓度。9-羟基利培酮，快代谢者大约 3 小时达峰浓度，慢代谢者需 17 小时。利培酮的快代谢者约 1 天能达到稳态浓度，慢代谢者约 5 天达稳态。9-羟基利培酮 5-6 天达稳态浓度（快代谢者检测）。 食物影响 食物对利培酮的吸收速度和吸收程度均无影响。利培酮可空腹或与食物同服。 分布 利培酮在体内分布迅速。分布容积为 1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。利培酮血浆蛋白结合率为 90%，其主要代谢产物 9-羟基利培酮结合率为 77%。利培酮和 9-羟基利培酮在血浆结合位点上不能相互取代。磺胺甲嘧啶（100mcg/mL）、华法令（10mcg/mL）和卡马西平（10mcg/mL）的高治疗浓度可引起利培酮（10 ng/mL）和 9-羟基利培酮（50 ng/mL）游离部分的轻度增加，其临床意义未知。 代谢 利培酮通过肝脏代谢。主要代谢途径是通过 CYP2D6 酶的作用下，利培酮羟基化为 9-羟基利培酮。次要代谢途径是 N-脱烷基化。其主要代谢产物 9-羟基利培酮与利培酮有类似的药理学活性。因此，药物的临床效应是通过利培酮和 9-羟基利培酮血药总浓度实现的。 CYP2D6 也被称为异哇胍羟化酶，是许多抗精神病、抗抑郁、抗心律失常和其他药物的代谢酶。CYP2D6 呈遗传多态性（白种人约有 6%-8%，亚洲人比例低，几乎没有活性，称为慢代谢者）。CYP2D6 快代谢者能迅速将利培酮代谢为 9-羟基利培酮，而慢代谢者代谢率低。虽然与慢代谢者相比，快代谢者利培酮血药浓度较低、9-羟基利培酮血药浓度较高，但是口服单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学与慢代谢者是类似的。 利培酮可受到两类药物间的相互作用。首先，CYP2D6 的抑制剂干扰利培酮代谢为 9-羟基利培酮。这种情况发生在与奎尼丁合并使用时，本质上使受试者给药后的药代动力学呈现典型的慢代谢特点。尚未评估利培酮与奎尼丁合并使用后的疗效和不良反应，但在利培酮治疗慢代谢型患者（n≈70）的观察研究，并未发现其在快代谢型和慢性代谢型患者之间的显著差异。其次，已知酶诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平和苯巴比妥）和利培酮共同使用可能降低利培酮和 9-羟基利培酮的总血浆浓度。利培酮也可能干扰由 CYP2D6 代谢的药物的代谢。但利培酮与酶的弱结合性又显示出该特点的不可能性。 体外研究表明，利培酮是一种 CYP2D6 相对较弱的抑制剂。因此，利培酮不会显著抑制经该酶代谢的药物的清除率。在药物相互作用研究中，利培酮不会显著影响由 CYP2D6 代谢的多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学。 体外研究表明，经其他 CYP 同工酶包括 1A1、1A2、C9、2C19 和 3A4 代谢的药物，是利培酮代谢的弱抑制剂。 排泄 利培酮和其代谢产物主要通过尿液排出体外，少量通过粪便排出。三例健康男性志愿者单次服用 1 mg14C-利培酮溶液剂，一周后总放射性回收率为 84%，包括尿中回收 70%，粪便中回收 14%。 快代谢者中利培酮的表观半衰期为 3 小时（CV＝30%），慢代谢者为 20 小时（CV＝40%）。9-羟基利培酮的表观半衰期在快代谢者为 21 小时（CV＝20%），慢代谢者为 30 小时（CV＝25%）。服用单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和 9-羟基利培酮总和的药代动力学，在快代谢者和慢代谢者之间是相近的，消除半衰期的总均值是 20 小时。

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