文飞 [yp1_fnamlkp678k7bn04lpg6tgpzb8]（文飞）

Dexzopiclone Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2007年4月9日|修改日期：2020年11月17日

本品的活性成份为右佐匹克隆。化学名称：( + )-(7 S)-6-(5-氯-2-吡啶基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰氧基]-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮化学结构式：[图片]分子式：C17H17CIN6O3分子量：388.81

1 mg；2 mg

用于治疗失眠。

本品应个体化给药，成年人推荐起始剂量为入睡前 2 mg，由于 3 mg 可以更有效的延长睡眠时间，可根据临床需要起始剂量为或增加到 3 mg。 主诉入睡困难的老年患者推荐起始剂量为睡前 1 mg，必要时可增加到 2 mg。睡眠维持障碍的老年患者推荐剂量为入睡前 2 mg（见注意事项） 如高脂肪饮食后立刻服用右佐匹克隆有可能会引起药物吸收缓慢，导致右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用降低（见药代动力学）。 特殊人群：严重肝脏损患者应慎重使用本品，初始剂量为 1 mg。 合用 CYP 抑制剂：与 CYP3A4 强抑制剂合用，本品初始剂量不应大于 1 mg，必要时可增加至 2 mg。

有关 18 岁以下儿童用药的安全性、有效性尚未确立，不推荐服用此药。

根据国外临床试验的报道： 右佐匹克隆上市前研究中，大约有 400 名正常受试者参加了临床药理/药代动力学研究，大约 1500 名患者参加了安慰剂对照的临床有效性研究（相当于大约 263 个患者暴露年）。上市前研究中右佐匹克隆治疗的条件及疗程差异较大，包括开放试验和双盲试验，住院病人和门诊病人，长期和短期试验。不良反应是通过收集不良事件，评估体格检查、生命体征、体重、实验室检测、ECG 等结果来进行评价的。 通过问诊和临床研究者使用自己选择的专业术语记录不良事件。下面的表格中使用 COSTART 术语分类报道不良反应。 安慰剂对照的试验中观察到的不良反应 导致停药的不良事件 对老年人进行的安慰剂平行对照试验中，208 名使用安慰剂患者中有 3.8%，215 名服用 2 mg 右佐匹克隆患者中有 2.3%，72 名服用 1 mg 右佐匹克隆的患者中有 1.4% 均由于不良事件停止治疗。在对成年人的 6 周平行组对照研究中，3 mg 右佐匹克隆没有一例因为不良事件停止治疗。在成人失眠患者的 6 个月长期研究中，195 例服用安慰剂患者中有 7.2%，593 例服用 3 mg 右佐匹克隆患者中有 12.8% 由于不良事件停止试验。而非发生不良事件原因退出试验的发生率高于 2%。 对照试验中发生率大于 2% 的不良事件 表 1 显示一项为期 44 天的 III 期安慰剂对照的临床试验中，成年患者服用 2 mg 或 3 mg 右佐匹克隆，与治疗相关的不良事件的发生率。本表中仅包括与安慰剂组相比，2 mg 或 3 mg 右佐匹克隆组大于 2% 的不良事件。 表 1. 成年患者服用右佐匹克隆共 6 周的安慰剂对照的临床试验中与治疗相关的不良事件的发生率 不良事件 安慰剂组 （n = 99） 2 mg 右佐匹克隆 （n = 104） 3 mg 右佐匹克隆 （n = 105） 一般情况 头痛 13 21 17 病毒感染 1 3 4 消化系统 口干 3 5 7 消化不良 4 4 5 恶心 4 5 4 呕吐 1 3 0 神经系统 焦虑 0 3 1 迷糊 0 0 3 抑郁 0 4 1 眩晕 4 5 7 幻觉 0 1 3 性欲减退 0 0 3 紧张 3 5 0 嗜睡 3 10 8 呼吸系统 感染 3 5 10 皮肤 皮疹 1 3 4 感觉异常 味觉异常 3 17 34 泌尿生殖系统 痛经（女性） 0 3 0 男性乳房发育（男性） 0 3 0 全屏查看表格 注：与安慰剂组相当或发生率小于安慰剂组的不良事件包括异常梦境、意外创伤、胃痛、腹泻、流感、肌痛、疼痛、喉痛、鼻炎。 表 1 可见成年患者与剂量相关的不良事件包括病毒感染、口干、眩晕、幻觉、感染、皮疹、味觉异常，其中味觉异常的剂量相关性最明显。 表 2 显示老年患者（年龄 65-86 岁）服用 1 mg 或 2 mg 右佐匹克隆 14 天的联合 III 期安慰剂对照的临床试验中，与治疗相关的不良事件的发生率。表中仅包括与安慰剂组相比，1 mg 或 2 mg 右佐匹克隆组不良事件大于 2% 的事件。 表 2. 老年患者（年龄 65-86 岁）服用右佐匹克隆 2 周的安慰剂对照的临床试验中与治疗相关的不良事件的发生率 不良事件 安慰剂组 （n = 208） 1 mg 右佐匹克隆 （n = 72） 2 mg 右佐匹克隆 （n = 27） 一般情况 意外创伤 1 0 3 头痛 14 15 13 疼痛 2 4 5 消化系统 腹泻 2 4 2 口干 2 3 7 消化不良 2 6 2 中枢神经系统 异常梦境 0 3 1 眩晕 2 1 6 紧张 1 0 2 神经痛 0 3 0 皮肤 瘙痒 1 4 1 感觉异常 味觉异常 0 8 12 泌尿生殖系统 泌尿感染 0 3 0 全屏查看表格 注：与安慰剂组相当或发生率小于安慰剂组的不良事件包括腹痛、衰弱、恶心、红疹、嗜睡。 表 2 可见老年患者中与剂量相关的副反应包括：疼痛、口干、味觉异常，其中味觉异常与剂量相关性最为明显。 由于临床试验中患者特征及其他因素的不同，这些数据不能用来预测正常医疗实践中不良事件的发生率。同样，由于治疗药物、使用方法与临床评价者的不同，本试验中所引用的数据与其他临床试验的数据是不可比的。但是这些数字可以为临床医生提供一些参考。

对本品及其成份过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。

特别注意 由于睡眠障碍可能是生理和/或心理紊乱的表现，仅有在仔细对患者进行评价后方采取对症治疗。7-10 天治疗后若失眠仍然出现则表明存在原发性心理和/或医学疾病。失眠的恶化或出现新的想法及行为的异常都有可能是未被认知的心理或生理障碍的结果。镇静/催眠药物，包括右佐匹克隆治疗期间有可能出现上述情况。由于右佐匹克隆的一些副反应是剂量相关的，使用最低有效剂量是非常重要的，尤其对老年患者。 有报道，服用镇静/催眠药物会产生一系列的异常想法和行为改变。有一些变化类似于酒精及其他中枢神经系统抑制剂的作用，例如进攻性及与性格不符的外向。其他有报道的行为变化包括行为奇怪、激动、幻觉和失去人格。不可预见的有可能出现健忘和其他神经精神的症状。抑郁的患者服用镇静/催眠药物有抑郁加重、包括出现自杀想法的报道。 很难确定上述的异常行为是否是药物引起的、自发的或心理或生理紊乱的结果。然而，任何新的行为体征或症状的出现均应仔细评价。 使用镇静/催眠药物剂量快速下隆或突然停药时，有可能与其他 CNS 抑制剂出现类似的戒断体征或症状。 与其他催眠药物一样，右佐匹克隆有中枢抑制作用。由于快速起效，右佐匹克隆应仅在上床准备睡觉前服用或已经上床但睡眠困难时服用。在服用该药物后及第二天，患者应小心从事包括需要完全警觉或行为协调等危险性的工作（例如，操作仪器或开车）。与其他催眠药物一样，右佐匹克隆与其他作用精神科药物、抗惊厥药物、抗组胺药物、乙醇和其它产生 CNS 抑制作用的药物合用可能产生额外的 CNS 抑制作用。右佐匹克隆不可与酒精同服。由于可能产生的相加作用，右佐匹克隆与其他 CNS 抑制剂合用应进行剂量的调整。 服药时间 右佐匹克隆应在临睡前服用。服用镇静/催眠药物有可能产生短期记忆损伤、幻觉、协调障碍、眩晕和头晕眼花。 老年和/或虚弱患者使用 老年患者和/或虚弱患者使用镇静/催眠药物应考虑到重复使用或对药物感引起的运动损伤和/或认知能力损伤。对于此类患者推荐起始剂量为 1 mg。 伴有其他疾病的患者 对伴有其他疾病的患者服用右佐匹克隆的临床经验有限。有可能对代谢或血液动力学造成影响的疾病服用右佐匹克隆应注意。 对健康志愿者进行的一项临床研究中，服用推荐剂量 2 倍（7 mg）的右佐匹克隆不产生呼吸-抑制作用。但是若患有呼吸障碍疾病的患者使用右佐匹克隆，建议引起注意。 患有严重肝损伤患者由于系统暴露量为正常肝功能患者的 2 倍，服用右佐匹克隆剂量应降低到 1 mg。对于轻微或中度肝功能损伤患者没必要进行剂量调整。由于小于 10% 的右佐匹克隆通过尿液以原形药物代谢，肾功能损伤患者没必要进行剂量调整。 当与 CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑合用时，应降低右佐匹克隆的剂量。右佐匹克隆与有 CNS 抑制作用的药物合用时也建议减小剂量。 抑郁患者使用 显示抑郁症状的患者应小心服用镇静/催眠药物。对于此类患者有可能出现自杀倾向，有可能需要保护。这类患者常见故意过量服用药物。因此，每次处方量应尽可能的最低。

右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药。右佐匹克隆催眠作用的确切机制尚不清楚，但认为是作用于与苯二氮卓受体偶联的 GABA 受体复合物引起的。

对健康志愿者（成人及老人）及肝肾疾病者进行了药代动力学研究。健康受试者中，单剂量最高剂量达到 7.5 mg，并且进行了 7 天连续给药试验，剂量分别为 1，3 和 6 mg。本品可被快速吸收，大约 1 小时达峰（tmax），终相半衰期大约为 6 小时。健康成人连续服用本品不蓄积，在 1-6 mg，分布与剂量呈线性关系。 吸收与分布 口服后本品快速吸收。口服后大约 1 小时达到血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率低为 52%-59%。红细胞非选择性吸收。 代谢 口服后，本品主要通过氧化与去甲基化代谢。主要血浆代谢物为 N-氧化右佐匹克隆与 N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆与 GABA 受体结合率远低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆与 GABA 受体结合不紧密。体外实验显示右佐匹克隆代谢与 CYP3A4 与 CYP2E1 相关。右佐匹克隆对低温储藏肝细胞不显示任何对 CYP450 1A2，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4 的抑制作用。 消除 口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期大约为 6 小时。口服消旋佐匹克隆，剂量的 75% 以代谢物的形式在尿液中排出。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，小于 10% 口服剂量的右佐匹克隆以原形药物从尿液中消除。 食物 健康成人，服用高脂食物后口服 3 mg 右佐匹克隆，AUC 未发生变化，平均 Cmax 降低 21%，tmax延迟 1 小时。半衰期未发生变化，大约为 6 小时。若在高脂/过多食物后立即服用右佐匹克隆，右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用可能降低。 特殊人群用药 年龄 与成年人相比，65 岁以上的患者 AUC 增加 41%，半衰期大约为 9 小时，Cmax 未发生明显变化。 性别 男性与女性的药代动力学参数相似。 种族 对 I 期临床所有受试者数据进行分析，所有人种药代动力学结果相似。 肝损伤 16 名健康志愿者及 8 名患有轻度、中度、重度肝病患者进行了服用 2 mg 右佐匹克隆的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比，暴露量增加了 2 倍，Cmax 与 tmax未发生变化。严重肝损伤患者服用的最高剂量应为 2 mg。轻度至中度肝损伤患者没必要进行剂量调整。肝损伤患者服用右佐匹克隆应注意（见【用法用量】项）。 肾损伤 24 名轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。与健康对照者相比，AUC 与 Cmax 相似。由于口服右佐匹克隆仅有小于 10% 通过尿液代谢，因此肾损伤患者没必要进行剂量调整。

遗传毒性 右佐匹克隆小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验结果阳性、CHO 细胞染色体畸变试验结果不明确，Ames 试验、UDS 试验、小鼠微核试验结果均为阴性。右佐匹克隆代谢产物（S）-N-脱甲基-佐匹克隆 CHO 细胞、人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性，Ames 试验、32P-末端标记 DNA 加合试验、小鼠在体骨髓细胞染色体畸变试验、微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性与雌性大鼠经口给予右佐匹克隆分别达 45、180 mg/kg/天，两种性别动物的生育力均降低，雌雄动物在高剂量给药时，雌性动物未发生妊娠，未见影响剂量均为 5 mg/kg/天（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量的 16 倍）。其他影响包括着床前丢失增加（无影响剂量为 25 mg/kg）、动情周期异常（无影响剂量为 25 mg/kg），以及精子数量与活动度降低、形态异常精子数增加（无影响剂量为 5 mg/kg）。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与家免在器官形成期经口给药，在所测试的最高剂量下未见致畸毒性（分别为 250 与 16 mg/kg/天，按 mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的 800 与 100 倍）。在大鼠中，在出现母体毒性的剂量 125、150 mg/kg/天时，可见胎仔重量轻微降低，发育迟缓，但剂量为 62.5 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于人最大推荐剂量的 200 倍）时未见改变。 在围产期毒性试验中，大鼠在妊娠与哺乳期经口给予右佐匹克隆达 180 mg/kg/天。可见各剂量组着床后丢失增加，幼仔体重与存活率降低，幼仔惊吓反应增强。最低剂量为 60 mg/kg/天，按 mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的 200 倍。试验中未见明显的母体毒性，对子代其他行为指标或生殖功能未见影响。 致癌性 SD 大鼠经口给予右佐匹克隆的致癌性试验中未见肿瘤发生率增加，最高剂量为 16 mg/kg/天，血浆水平（AUC）估测为人最大推荐剂量下血浆水平的 80 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。但在 SD 大鼠掺食法给予消旋佐匹克隆的致癌性试验中，在剂量为 100 mg/kg/天时，右佐匹克隆血浆水平高于上述右佐匹克隆致癌性试验中所达到的血浆水平，可见雌性动物乳腺癌、雄性动物甲状腺泡膜细胞腺瘤与癌发生率增加。此时，右佐匹克隆的血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 150 倍（雌性动物）和 70 倍（雄性动物）。乳腺癌的发生机理尚不清楚。甲状腺肿瘤的发生率增加，认为是循环中甲状腺激素代谢增加继发 TSH 水平升高所致，该机制认为与人类无相关性。 在 B6C3F1 小鼠致癌性试验中，掺食法给予消旋佐匹克隆，在最高剂量 100 mg/kg/天时，可见雌性动物肺脏肿瘤发生率增加，雄性动物皮肤纤维瘤与肉瘤发生率增加。上述剂量下右佐匹克隆的血浆水平为人最高推荐剂量下水平 8 倍（雌性动物）和 20 倍（雄性动物）。皮肤肿瘤的发生是由于动物攻击行为所致，与人类无相关性。在一项 CD-1 小鼠的致癌性试验中，经口给予右佐匹克隆达 100 mg/kg/天，未见肺脏与皮肤肿瘤发生率增加。该试验中最高剂量下血浆水平估测为人最大推荐剂量下水平的 90 倍，即达到了上述消旋体试验中暴露量的 12 倍。在 P53 转基因小鼠试验中，在经口给药剂量达到 300 mg/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。

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