恩奥汀（恩奥汀）

Olanzapine and Fluoxetine Capsules 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2023年6月30日|修改日期：2023年7月10日 警示语 自杀意念和行为 在短期研究中，抗抑郁药能增加儿童、青少年和年轻成人中自杀意念和行为的风险。在年龄超过24岁的成人中，这类短期试验没有显示患者使用抗抑郁药后自杀意念和行为的风险增加；在65岁及65岁以上的成人中，患者使用抗抑郁药后风险降低。开始接受抗抑郁药治疗的所有年龄患者都应当密切监测恶化的和新出现的自杀意念和行为。应当建议家属和看护...展开

本品为复方制剂，其活性成份为：奥氮平和盐酸氟西汀。奥氮平：化学名称：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10 H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂䓬化学结构式：[图片]分子式：C17H20N4S分子量：312.43盐酸氟西汀：化...展开

奥氮平 3 mg 与氟西汀 25 mg；奥氮平 6 mg 与氟西汀 25 mg；奥氮平 12 mg 与氟西汀 25 mg；奥氮平 6 mg 与氟西汀 50 mg；奥氮平 12 mg 与氟西汀 50 mg

本品用于治疗双相 I 型情感障碍的抑郁发作。

1. 双相 I 型情感障碍的抑郁发作 本品每晚服用一次，通常初始剂量为 6 mg/25 mg（奥氮平/氟西汀）。尽管食物对奥氮平和氟西汀单药的吸收没有明显影响，但食物对奥氮平氟西汀胶囊吸收的影响尚未进行研究。必要时，可根据有效性和耐受性对剂量进行调整。奥氮平氟西汀胶囊在奥氮平 6 mg 至 12 mg 和氟西汀 25 mg 至 50 mg 剂量范围内证明具有抗抑郁效果。在成人临床试验中未对奥氮平 18 mg 以上和氟西汀 75 mg 以上剂量的安全性进行研究。定期对继续治疗的必要性进行评估。 2. 特殊人群 有低血压反应倾向的患者，肝损伤患者，表现出可能减慢本品代谢的综合因素（女性、老年、非吸烟）或可能对奥氮平药效敏感的患者，使用本品的初始剂量为 3 mg/25 mg 或者 6 mg/25 mg。对于多种因素影响可能使代谢减慢的患者，使用本品需要进行缓慢滴定和剂量调整。本品尚未在 65 岁以上患者中进行系统性研究。 3. 准备转单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）治疗或从 MAOIs 转奥氮平氟西汀胶囊治疗 从停用单胺氧化酶抑制剂到开始使用本品应至少间隔 14 天。反之，在开始使用单胺氧化酶抑制剂前，停用本品应至少 5 周。 4. 奥氮平氟西汀胶囊与其他 MAOIs（如利奈唑胺或亚甲蓝）合并用药 由于 5-羟色胺综合征发生风险可能升高，正在使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝的患者禁止使用本品。对于需更紧急处理的精神病患者，应考虑其他干预方法，包括住院治疗。 在一些病例中，已经接受本品治疗的患者可能急需使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝，如果没有利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝的可接受的有效替代方法，且使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝的获益大于 5-羟色胺综合征的风险，应立即停用本品，然后使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝。需对患者进行 5 周的 5-羟色胺综合征症状监测或者在最后一次使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后 24 小时内监测，以先到为准。可在最后一次使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝 24 小时后恢复本品治疗。 非静脉途径使用亚甲蓝（如口服片剂或者局部注射）或者静脉给药剂量远低于 1 mg/kg 的情况下，与本品联合使用的风险尚不清楚。尽管如此，临床医生应警惕这样使用出现 5-羟色胺综合征症状的可能性。 5. 奥氮平氟西汀胶囊停药 已有关于使用氟西汀（奥氮平氟西汀胶囊的成分之一）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）以及选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的停药相关症状的报道。

本品尚未开展用于儿童的临床研究。

1. 临床试验经验 因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率，与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中的不良反应发生率也不一定能反映或预测临床实践中的不良反应发生率。 以下信息来自于奥氮平氟西汀胶囊的临床试验数据库，包括 2547 例精神障碍患者，约 1085 患者年的暴露量。在这些临床试验中，奥氮平氟西汀胶囊的治疗条件和持续时间差异很大，包括开放性试验和双盲试验，住院患者和门诊患者，固定剂量和滴定剂量研究以及短期或者长期暴露。 短期对照试验中的与停药相关的不良反应-总体而言，奥氮平氟西汀胶囊组患者 771 例中，有 11.3% 因不良反应停药，而安慰剂组 477 例患者中这一比例为 4.4%。使用奥氮平氟西汀胶囊导致停药的不良反应（奥氮平氟西汀胶囊的发生率至少为 1%，高于安慰剂的发生率）使用 MedDRA 字典编码为体重增加（2%）和镇静（1%），而安慰剂组患者体重增加和镇静的发生率为 0%。 对照试验中常见的不良反应-在短期研究中，使用奥氮平氟西汀胶囊导致停药的不良反应（在奥氮平氟西汀胶囊对照试验数据库中发生率 ≥ 5%，至少是安慰剂的两倍）使用 MedDRA 字典编码包括：注意力难以集中、口干、疲劳、嗜睡、食欲增加、外周水肿、镇静、困倦、震颤、视觉异常和体重增加。奥氮平与氟西汀联合治疗临床试验中报告的不良反应与奥氮平或氟西汀单药治疗引起的不良反应基本一致。 短期对照试验中不良反应发生率为 2% 或以上-在表 1 中列举了与使用奥氮平氟西汀胶囊相关的不良反应（奥氮平氟西汀胶囊的发生率至少为 2%，是安慰剂发生率的 2 倍或以上）。奥氮平氟西汀胶囊组包括各种诊断的患者，而安慰剂组仅包括双相抑郁症和伴有精神病特征的精神障碍患者。 表 1. 不良反应：成人短期对照临床试验中的发生率 a 包括水肿、外周水肿、凹陷性水肿、全身性水肿、眼睑水肿、面部水肿、重力性水肿、局限性水肿、眶周水肿、肿胀、关节肿胀、面部肿胀和眼部肿胀； b 包括嗜睡、镇静、昏睡和困倦； 锥体外系反应 肌张力障碍，抗精神病药物类不良反应-肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时发展为喉咙紧绷，吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但是其发生的频率和严重程度在第一代抗精神病药物高剂量时更大。一般情况下，接受抗精神病药物治疗的男性和年轻人群中可能会观察到急性肌张力障碍的风险升高，不过，奥氮平和氟西汀联合使用时肌张力障碍事件的报道很少（24.2 ng/mL（女性）或者>18.77 ng/mL（男性）的发生率（10 mg/天组：31.2%；20 mg/天组：42.7%；40 mg/天组：61.1%），10 mg/天组和 40 mg/天组间差异显著，20 mg/天组和 40 mg/天组间差异显著；疲劳的发生率（10 mg/天组：1.5%；20 mg/天组：2.1%；40 mg/天组：6.6%），10 mg/天组和 40 mg/天组间差异显著，20 mg/天组和 40 mg/天组间差异显著；头晕的发生率（10 mg/天组：2.6%；20 mg/天组：1.6%；40 mg/天组：6.6%），20 mg/天组和 40 mg/天组间差异显著。 临床试验中发现的其他不良反应 以下是临床试验中接受奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者报告的治疗期间出现的不良反应列表。本列表没有包括下列反应：（1）在先前的表格中或说明书中其他地方已经列出，（2）药物原因的可能性很小，（3）很普遍，以致于不能提供有用信息，（4）被认为没有临床意义，（5）发生率小于或等于安慰剂。 使用下列定义按照躯体系统对不良反应加以分类：常见不良反应至少在 1/100 的患者中发生；偶见不良反应在 1/100 至 1/1000 的患者中发生；罕见反应在小于 1/1000 的患者中发生。 全身反应：常见：寒战、颈部僵硬、光敏反应，罕见：死亡1； 心血管系统：常见：血管扩张； 消化系统：常见：腹泻；偶见：胃炎、胃肠炎、恶心和呕吐、消化性溃疡；罕见：胃肠道出血、肠梗阻、脂肪肝、胰腺炎； 血液和淋巴系统：常见：瘀斑；偶见：贫血、血小板减少；罕见：白细胞减少、紫癜； 代谢和营养障碍：常见：全身性水肿、体重减轻；罕见：高胆红素血症、肌酐升高、痛风； 肌肉骨骼系统：罕见：骨质疏松； 神经系统：常见：健忘症；偶见：共济失调、颊舌综合征、昏迷、人格解体、发音障碍、情绪不稳、欣快、运动减退、运动障碍、肌阵挛；罕见：运动机能亢进、性欲增加、戒断综合征； 呼吸系统：偶见：鼻出血、哈欠；罕见：喉头水肿； 皮肤和附属器官：偶见：脱发、皮肤干燥、瘙痒；罕见：剥脱性皮炎； 特殊感觉：常见：味觉倒错，偶见：顺应性异常、干眼症； 泌尿生殖系统：常见：乳房疼痛、月经过多2、尿频、尿失禁；偶见：闭经2、女性溢乳2、月经过少2、血崩症、尿潴留、尿急、排尿障碍；罕见：乳房肿胀2； 1这一术语表示严重的不良反应，但不符合药物不良反应的定义。它之所以被包括在这里是因为它的严重性。 2根据性别调整。 奥氮平或氟西汀单药治疗观察到的其他不良反应 在上市前的临床研究中，使用奥氮平氟西汀胶囊的患者未观察到以下不良反应，但在奥氮平或氟西汀单药治疗中有报道：磨牙、排尿障碍、食管溃疡、妇科出血、头痛、低血压、中性粒细胞减少症、意外猝死3和出汗。 3这些术语表示严重的不良事件，但不符合药物不良反应的定义。它们被包括在这里是因为它们的严重性。 生命体征及实验室检查 生命体征-在奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者中，有发生心动过速、心动过缓以及直立性低血压的报道。经奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者站立脉搏平均减少 0.7 次/分。 实验室检查结果变化-在奥氮平氟西汀胶囊临床试验中，与安慰剂比较，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者较为常见的与治疗相关的实验室指标异常（在试验期间的任何时候，从基线正常到异常）包括：催乳素水平升高（28%vs.5%），尿素氮水平升高（3%vs.0.8%），尿酸水平升高（3%vs.0.5%），低白蛋白（3%vs.0.3%），低碳酸氢盐（14%vs.9%），低血红蛋白（3%vs.0%），低无机磷（2%vs.0.3%），低淋巴细胞（2%vs.0%）和低总胆红素（15%vs.4%）。 与奥氮平一样，使用奥氮平氟西汀胶囊观察到肝转氨酶[ALT，AST，GGT]和碱性磷酸酶无症状升高。在奥氮平氟西汀胶囊对照试验数据库中，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者，可见临床显著意义的 ALT 升高（从基线水平的500 毫秒的发生率很罕见，且与安慰剂组发生率没有显著差异。在一项直接比较奥氮平氟西汀胶囊和安慰剂的临床研究中，服用奥氮平氟西汀胶囊的成人 QT 间期的平均增加值（5.17 毫秒）明显大于服用安慰剂的患者（-1.66 毫秒）。 2. 上市后经验 在上市后使用奥氮平氟西汀胶囊，氟西汀或奥氮平单药治疗期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此很难准确地估计其发生频率或评估与药物暴露的因果关系。自上市以来报告的与奥氮平氟西汀胶囊、氟西汀或奥氮平治疗暂时性（但不一定存在因果性）相关的不良反应包括： 奥氮平氟西汀胶囊：横纹肌溶解和静脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞和深静脉血栓形成）。 氟西汀：再生障碍性贫血、胆汁淤积性黄疸、嗜酸性粒细胞性肺炎3、多形性红斑、暴力行为3、心房颤动3、白内障、脑血管意外3、表皮坏死、结节性红斑、心脏停搏3、肝衰竭/坏死、低血糖症、肾衰竭、记忆障碍、视神经炎、肺动脉高压、史蒂文斯-约翰逊综合征。 奥氮平：糖尿病性昏迷、黄疸、随机甘油三酯水平 ≥ 1000 mg/dL、不宁腿综合征、口吃4、唾液分泌过多、过敏反应（如类过敏反应、血管性水肿、瘙痒或荨麻疹）、酮症酸中毒、停药反应（出汗、恶心或呕吐）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应（DRESS）。 3这些术语表示严重的不良反应，但不符合药物不良反应的定义。他们之所以被包括在这里是因为他们的严重性。 4口吃只在口服和长效注射（LAI）奥氮平制剂中进行了研究。

1. 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 由于 5-羟色胺综合征发生风险可能升高，禁止使用 MAOIs 联合奥氮平氟西汀胶囊治疗精神疾病患者，在停用奥氮平氟西汀胶囊的 5 周内禁止使用 MAOIs。在停用 MAOIs 后的 14 天内禁止使用奥氮平氟西汀胶囊对精神疾病患者进行治疗。 由于 5-羟色胺综合征发生风险可能升高，禁止正在使用 MAOIs 如利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝的患者使用本品。 2. 其他禁忌症 匹莫齐特和硫利达嗪可以延长 QT 间期。本品可以通过抑制 CYP2D6 增加匹莫齐特和硫利达嗪的血药浓度。本品本身也可以延长 QT 间期。

1. 儿童、青少年和年轻成人的自杀意念和行为 抑郁症患者，包括成人和儿童，不管是否服用抗抑郁药物，都会出现抑郁恶化和/或出现自杀意念或行为（自杀倾向）或行为异常，并且该风险可能在所治疗的疾病显著缓解之前持续存在。自杀是抑郁和其它某些精神障碍的已知风险，这些障碍本身是自杀最强的预测因子。然而长期以来都担心在治疗早期抗抑郁药物可能会诱导某些患者抑郁加重和出现自杀倾向。对抗抑郁药（SSRIs 和其它）的短期安慰剂对照试验进行的汇总分析表明，在患抑郁症和其它精神障碍的儿童、青少年和年轻成人（年龄为 18-24 岁）中，这些药物能增加自杀意念和行为（自杀倾向）的风险。在年龄超过 24 岁的成人中，与安慰剂相比，短期试验没有显示自杀的风险增加；在 65 岁及 65 岁以上的成人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药后该风险降低。 对在患抑郁症、强迫症或其它精神障碍的儿童和青少年患者中开展的安慰剂对照试验进行汇总分析，总共包括了在 4400 例患者中开展的 9 种抗抑郁药的 24 项短期试验。对在患抑郁症或其它精神障碍的成人患者中开展的安慰剂对照试验进行汇总分析，总共包括了在 77000 多例患者中开展的 11 种抗抑郁药的 295 项短期试验（中位持续时间为 2 个月）。在不同的药物之间，自杀倾向风险的变异性相当大，但对于所研究的几乎所有药物，该风险在年轻患者中都有增加的趋势。不同适应症之间自杀倾向的绝对风险有差异，在抑郁症中的发生率最高。然而在相同的年龄层内和不同适应症中，风险差异（药物与安慰剂相比）相对稳定。这些风险差异（每 1000 例接受药物与安慰剂治疗患者的自杀倾向病例数差异）见下表 2： 表 2. 每 1000 例接受治疗的患者自杀倾向 在儿科试验中都没有发生自杀。在成人试验中有自杀，但是人数太少，无法得出有关药物对自杀影响的结论。 尚不清楚长期使用（即超过几个月的时间）是否也会带来自杀风险。然而，在对患抑郁症的成人开展的安慰剂对照维持试验中有大量证据表明使用抗抑郁药能够延迟抑郁症的复发。 因任何适应症而接受抗抑郁药治疗的所有患者都应当进行适当监测，密切观察是否出现临床加重、自杀倾向和行为异常，尤其是在药物治疗的前几个月，或调整药物剂量时，无论是增加还是减少。 在因抑郁症以及其它精神病和非精神病适应症接受抗抑郁药治疗的成人和儿科患者中曾经报告过下列症状，焦虑、激动、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动不安宁）、轻躁狂和躁狂症。尽管尚未确定出现此类症状与抑郁加重和/或出现自杀冲动之间的因果联系，但是担心此类症状可能是伴随治疗而出现自杀倾向的预兆。 在抑郁持续加重或突然出现自杀的患者中，或出现可能是抑郁加重或自杀前兆症状的患者中，尤其是当这些症状是严重的、突然出现的或不是患者主诉症状的一部分时，应当考虑改变治疗方案，包括停药的可能。 如果已经决定停止治疗，在可能范围内，应当尽快逐渐减量，但应认识到突然停药可能引起某些症状。 如果患者因抑郁症或包括精神病或非精神病在内的其它适应症接受抗抑郁药物治疗，应告知家属和看护者需要监测患者是否出现激动、易激惹、行为异常和其它上述症状以及自杀倾向，并立即向医疗服务提供者报告此类症状。这些监测应包括家属或看护者的每天观察。本品开处方时应给予能够控制病情的最少的药物剂量，以便减少过量用药的风险。 需注意的是，本品尚未开展用于儿童的临床研究。 2. 痴呆相关精神病性障碍老年患者在服用抗精神病药物时死亡的风险增加，本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍患者 在痴呆相关精神病患者的奥氮平-安慰剂对照临床试验中，使用奥氮平治疗的患者死亡率明显高于安慰剂治疗的患者（分别为 3.5% 和 1.5%）。 抗精神病药物在痴呆相关精神病中应用的 Meta 分析-痴呆相关精神病性障碍患者使用抗精神病药物治疗死亡风险增加。对 17 项安慰剂对照试验（模态持续时间为 10 周）的分析显示，接受药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的 1.6 至 1.7 倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在服用典型抗精神病药物的 10 周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为 4.5%，而安慰剂组的死亡率约为 2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是心血管疾病（如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（如肺炎）造成的。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。目前尚不清楚观察性研究中，死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物而不是患者的某些特征。本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍患者。 脑血管不良事件（CVAE），包括中风-在奥氮平治疗痴呆相关精神病性障碍患者的试验中，报告了包括死亡在内的脑血管不良事件（如中风、短暂性脑缺血发作）。在安慰剂对照试验中，接受奥氮平治疗的患者脑血管不良事件发生率明显高于接受安慰剂治疗的患者。奥氮平和本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍患者。 3. 恶性综合征（NMS） 据报道，NMS 是一种可能致命的复杂症状，与服用包括奥氮平在内的抗精神病药物有关。NMS 的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变和自主神经系统功能不稳定现象（脉搏或血压不规则、心动过速、发汗和心律失常），其它体征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾衰竭。 临床对于此类症状的患者的诊断较为复杂。在作出诊断时，重要的是要排除包括严重内科疾病（如肺炎、全身感染等）和未经治疗或治疗不充分的锥体外系症状和体征（EPS）的临床表现。鉴别诊断中其他重要的注意事项包括中枢抗胆碱毒性、中暑、药物性发热和原发性中枢神经系统病变。 对 NMS 的处理应包括：1）立即停止使用抗精神病药物以及其他非同步治疗必需的药物；2）加强对症治疗和医学监测；3）对并发的任何严重医学问题进行治疗。目前对 NMS 的具体药物治疗方案尚无普遍共识。 如果患者从 NMS 中恢复且需要使用抗精神病药物时，应注意监测。因已有关于 NMS 复发的报道。 4. 伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应（DRESS） 伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应（DRESS）已被报道与奥氮平暴露有关。DRESS 可能表现为皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎）、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病伴有系统性并发症，如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。DRESS 有时是致命的，如果怀疑发生 DRESS，则停止使用本品。 5. 代谢改变 非典型抗精神病药物与代谢改变有关，包括高血糖、血脂异常和体重增加。代谢改变可能与心脑血管风险增加有关。奥氮平对特定代谢过程的影响如下： 高血糖和糖尿病 临床医生在给已确诊为糖尿病或血糖水平升高（空腹 100-126 mg/dL，非空腹 140-200 mg/dL）的患者开具本品的处方时应考虑获益和风险。服用本品的患者应定期监测血糖控制是否恶化。开始服用本品进行治疗的患者，应在治疗开始时以及治疗期间定期进行空腹血糖测定。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者应监测高血糖症的症状，包括：口渴、多尿、贪食和乏力。在非典型抗精神病药物治疗期间发生高血糖症状的患者应进行空腹血糖测定。在部分病例中，非典型抗精神病药停药后高血糖症消失，然而部分患者在停用可疑药物后仍需继续进行抗糖尿病治疗。 据报道，使用非典型抗精神病药物，包括奥氮平单药以及同时奥氮平与氟西汀合用治疗的患者会出现高血糖，在某些极端情况下可能发生酮症酸中毒或者高渗性昏迷或者死亡。非典型抗精神病药物的使用与血糖异常之间关系的评估因精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而变得复杂。流行病学研究显示，使用非典型抗精神病药物的患者，发生治疗性高血糖不良反应的风险增加。虽然相对风险评估不一致，但非典型抗精神病药物与血糖水平升高之间的相关性似乎是连续的，奥氮平似乎比其他一些非典型抗精神病药物有更大的关联。 血脂异常 在奥氮平氟西汀胶囊的使用中观察到血脂的异常改变。建议对血脂水平进行临床监测，包括基线水平以及使用奥氮平氟西汀胶囊定期随访期间的血脂水平评估。 使用奥氮平氟西汀胶囊可观察到具有临床意义的甘油三酯水平升高，有时非常高（>500 mg/dL），也可观察到临床意义的总胆固醇水平升高。 体重增加 在开始使用奥氮平氟西汀胶囊治疗前，应考虑到有体重增加的潜在后果。接受奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者应定期监测体重。 6. 5-羟色胺综合征 有报道称，使用 SSRIs 和 SNRIs 包括奥氮平氟西汀胶囊，不管是单独使用还是与其他 5-羟色胺能药物（包括曲普坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮、苯丙胺类药物以及圣约翰草）以及可以抑制 5-羟色胺代谢的药物（特别是 MAOIs，包括那些用于治疗精神疾病以及其他疾病的药物，如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）合用时，可能会发生危及生命的 5-羟色胺综合征。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态改变（例如激动、幻觉、妄和昏迷）、自主神经不稳定（例如心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、脸红、过高热）、神经肌肉症状（例如震颤、僵化、肌阵挛、反射亢进、动作失调）、癫痫发作和/或胃肠道症状（例如恶心、呕吐、腹泻）。应当常规监测患者是否出现 5-羟色胺综合征症状。 禁止同时使用奥氮平氟西汀胶囊与 MAOIs 治疗精神疾病。也禁止正在使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝的患者使用奥氮平氟西汀胶囊进行治疗。所有涉及亚甲蓝给药途径的报告都显示，给药途径为静脉注射，剂量范围在 1 mg/kg 至 8 mg/kg 之间。没有发现涉及其他给药途径（比如口服片剂或者局部组织注射）或更低剂量的报告。正在服用奥氮平氟西汀胶囊的患者中，可能存在急需使用 MAOIs 如利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝进行治疗的情况，应该在开始使用 MAOIs 前，停用奥氮平氟西汀胶囊。 如果临床上需要联用奥氮平氟西汀胶囊和其他 5-羟色胺能药物，比如曲普坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、丁螺环酮、色氨酸、苯丙胺类药物和圣约翰草，则应使患者知晓发生 5-羟色胺综合征的潜在风险会增加，尤其是治疗开始时以及剂量增加时。 如果发生上述事件，应立即停止使用奥氮平氟西汀胶囊及任何与之相关的 5-羟色胺能药物治疗，并应开始支持性的对症治疗。 7. 闭角型青光眼 未接受开放性虹膜切除术的解剖性窄房角患者使用包括奥氮平氟西汀胶囊在内的多种抗抑郁药后均会发生瞳孔扩大，从而可能诱发闭角型青光眼。 8. 过敏反应和皮疹 在奥氮平氟西汀胶囊上市前的对照临床试验中，治疗组患者的皮疹或者过敏反应的总发病率为 4.6%（26/571），与安慰剂组相似（5.2%，25/477）。大部分的皮疹和/或荨麻疹是轻微的，但是有 3 例患者停药（1 例为中度皮疹 2 例为过敏反应，其中 1 例为面部浮肿）。 在美国氟西汀临床试验中，10782 例患者中有 7% 出现各种类型的皮疹和/或荨麻疹。在上市前临床试验报告的皮疹和/或荨麻疹病例中，几乎有三分之一因皮疹和/或与皮疹相关的全身体征或症状而终止治疗。所报告的与皮疹相关的临床发现报告发热、白细胞增多、关节痛、水肿、腕管综合征、呼吸窘迫、淋巴结病、蛋白尿和轻度氨基转移酶升高。大多数患者在停用氟西汀和/或使用抗组胺药或类固醇后很快改善。据报告，所有出现这些反应的患者都能完全恢复。 在氟西汀上市前的临床试验中，已知有 2 例患者出现严重的全身性皮肤疾病。两例患者的诊断均未明确，但 1 例被视为有白细胞碎裂性血管炎，另 1 例是重度脱皮综合征，被视为血管炎或多形性红斑。其他患者有提示血清疾病的全身性综合征。 自氟西汀问世以来，在皮疹患者中出现过全身性反应，可能与血管炎相关，包括狼疮样综合征。尽管这些反应罕见，但可能是严重的，累及肺、肾或肝脏。曾经报告过与这些全身性反应相关的死亡。 曾经报告过过敏样反应，包括支气管茎挛、血管神经性水肿、喉茎挛和荨麻疹，单独或联合出现。 曾经报告过罕见的肺部反应，包括各种组织病理学的炎症性过程和/或纤维化。发生这些反应时的唯一前兆症状是呼吸困难。 尚不明确这些全身性反应和皮疹是否有共同的潜在原因或是由于不同的病因或病理过程。而且尚未发现这些反应特定的内在免疫学基础。出现皮疹或其它可能的变态反应现象时，如果不能发现其它致病因素，应当停用本品。 9. 躁狂/轻度躁狂 抑郁发作可以是双相障碍的初始表现。一般认为（尽管在对照试验中没有证实）单独使用抗抑郁药治疗此类发作，可能增加处于双相障碍的患者发生混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确临床加重和自杀风险所描述的一些症状是否代表这样的转换。因此，有抑郁症状的患者开始使用抗抑郁药治疗前，应当充分筛查，确定他们是否处于双相障碍的风险；此类筛选应当包括详细的精神病史，包括自杀、双相障碍和抑郁家族史。应当指出，奥氮平氟西汀胶囊被批准用于双相 I 型情感障碍的抑郁发作治疗。 在 3 项双相情感障碍抑郁的对照研究中，奥氮平氟西汀胶囊和安慰剂治疗组患者间在躁狂发生率间无显著性差异。在 1 项对成人的研究中，在奥氮平氟西汀胶囊组中躁狂的发生率为 7%（3/43），安慰剂组为 3%（5/184）；在另 1 项成人研究中，在奥氮平氟西汀胶囊组中躁狂的发生率为 2%（1/43），安慰剂组为 8%（15/193）。因双相 I 型情感障碍的周期性，患者在使用奥氮平氟西汀胶囊治疗时，需严密观察治疗期间是否有躁狂、轻度躁狂症发生。 10. 迟发性运动障碍 患者在使用抗精神病药物治疗时可能发生潜在的、不可逆的、无意识运动障碍综合征。虽然该综合征的患病率似乎在老年人中最高，特别是老年妇女，在开始抗精神病药物治疗时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能出现该综合征。抗精神病药物在引起迟发性运动障碍方面是否存在差异尚不清楚。 发展成迟发性运动障碍的风险和不可逆转的可能性被认为会随着治疗时间的延长和给予患者的抗精神病药物的总累积剂量的增加而增加。尽管该综合征不太常见，然而，即使在短期低剂量下使用该药物后可能发生甚至可能在停止治疗后出现。 如果停用抗精神病药物，迟发性运动障碍可能部分或完全缓解。抗精神病药物本身也可能抑制（或者部分抑制）该综合症的体征和症状，从而掩盖其不易觉察的疾病进程。症状的缓解对该综合征长期病程的影响尚不清楚。 在奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者中，运动障碍的发生率为偶见。奥氮平氟西汀胶囊对照研究数据库中，涉及奥氮平氟西汀胶囊治疗组的患者，异常不自主运动量表（AIMS）的平均得分较基线下降。尽管如此，应尽可能在较低出现迟发性运动障碍风险的情况下使用奥氮平氟西汀胶囊。如果奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者出现迟发型运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要使用奥氮平氟西汀胶囊治疗，应定期对继续治疗的必要性进行评估。 11. 体位性低血压 奥氮平氟西汀胶囊可能导致体位性低血压，并伴有头晕、心动过速、心动过缓，部分患者还会出现晕厥，尤其是在初始剂量滴定期。 在所有适应症的奥氮平氟西汀胶囊对照临床试验中，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者与奥氮平、氟西汀或安慰剂治疗的患者比较，在直立收缩压降低至少 30 mmHg 的调整暴露发生率上没有显著差异。奥氮平氟西汀胶囊、奥氮平、氟西汀和安慰剂组的直立收缩压降低至少 30 mmHg 的调整暴露发生率比例分别为 4.0%（28/705）、2.3%（19/831）、4.5%（18/399）和 1.8%（8/442）。在这组研究中，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者晕厥相关不良反应（即晕厥和/或意识丧失）的发生率为 0.4%（3/771），而安慰剂治疗的发生率为 0.2%（1/477）。 对于已知有心血管疾病（心肌梗死或者局部缺血、心力衰竭或传导异常史）、脑血管疾病或易患低血压（脱水、低血容量以及使用降血压药物）的患者使用奥氮平氟西汀胶囊时应谨慎。 12. 跌倒 奥氮平氟西汀胶囊可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于有可能加重这些影响的疾病、状况或药物的患者，在开始使用抗精神病药物治疗前需完成跌倒风险评估，对长期抗精神病药物治疗的患者需要进行不断地评估。 13. 白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症 在临床试验和/或者上市后临床使用经验中，已报道白细胞减少/中性粒细胞减少事件与包括奥氮平氟西汀胶囊等抗精神病药物有关。粒细胞缺乏症也有报道。 白细胞减少/中性粒细胞减少症可能的危险因素包括既往已存在的低白细胞计数（WBC）以及药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少史。对于具有低 WBC 和药物引起白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者在开始使用奥氮平氟西汀胶囊的最初几个月内需频繁监测全血细胞计数（CBC），在没有排除其他诱因的情况下，应在出现临床显著的 WBC 下降的第一时间考虑停用奥氮平氟西汀胶囊。 有临床显著中性粒细胞减少的患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如果出现此类症状或体征应及时治疗。发生严重中性粒细胞减少的患者（绝对中性粒细胞计数10μM）。氟西汀为一种 5-HT 转运体抑制剂，也是去甲肾上腺素和多巴胺转运体弱抑制剂。

奥氮平氟西汀胶囊-氟西汀（60 mg 单次给药，或 60 mg 每天给药连续 8 天）使奥氮平 5 mg 剂量的最大血药浓度略有增加（平均为 16%），药时曲线下面积增加（平均为 17%），以及平均表观清除率略有下降（平均为 16%）。另一项研究中，奥氮平 6 mg 或者 12 mg 联合给予氟西汀 25 mg 或者更高剂量，观察到奥氮平的表观清除率也下降 14%，清除率的降低反映了奥氮平生物利用度增加。终末半衰期并未受到影响，因而达稳态的时间也没有改变。奥氮平和氟西汀在治疗剂量范围内联合给药时的总体稳态血药浓度，与药物单独给药时的浓度相当。在两项研究中观察到奥氮平的清除率有微小变化，可能反映氟西汀（一种 CYP2D6 抑制剂）抑制了奥氮平通过 CYP2D6 的次要代谢途径，但没有显著的临床意义。因此，单个组分的药代动力学可以合理的表征同时给药的药代动力学。 吸收和生物利用度 奥氮平氟西汀胶囊-奥氮平氟西汀胶囊在单次口服 12 mg/50 mg 剂量后，奥氮平和氟西汀的血药浓度峰值分别为大约 4 和 6 小时，食物对本品吸收和生物利用度的影响尚未评估。奥氮平和氟西汀单药的生物利用度不受食物影响，推测食物不太可能明显影响奥氮平氟西汀胶囊的生物利用度。 奥氮平-奥氮平口服给药后吸收良好，在口服给药约 6 小时后达到血药浓度峰值。药物吸收不受食物影响，奥氮平首过消除明显，约 40% 的给药量在到达循环系统前被代谢。 氟西汀-在人体中，40 mg 的剂量单次口服给药后 6 至 8 小时，观察到氟西汀的峰值血浆浓度是 15 至 55 ng/mL。食物对氟西汀的全身生物利用度没有影响，但可能使其吸收延迟 1 至 2 小时，这很可能没有临床意义。 分布 奥氮平氟西汀胶囊-奥氮平与氟西汀联合给药在体外与人血浆蛋白的结合与奥氮平和氟西汀单药的结合类似。 奥氮平-奥氮平广泛分布于全身，分布容积约 1000L。在大约 7 ng/mL 到 1000 ng/mL 的浓度范围内，奥氮平血浆蛋白结合率大约是 93%。奥氮平主要与白蛋白和α1酸性糖蛋白结合。 氟西汀-在 200 至 1000 ng/mL 浓度范围内，大约 94.5% 的氟西汀与人血浆蛋白结合，包括白蛋白和α1-糖蛋白。对氟西汀和其它与蛋白紧密结合的药物之间的相互作用未做充分评价，但可能很重要。 代谢和消除 奥氮平氟西汀胶囊-奥氮平氟西汀胶囊治疗过程中产生的代谢产物去甲氟西汀稳态血药浓度，与氟西汀治疗剂量范围内观察到的浓度相似。 奥氮平-奥氮平在临床剂量范围内呈线性药代动力学特性。其半衰期为 21-54 小时（平均为 30 小时），表观血浆清除率为 12-47L/hr（平均 25L/hr）。奥氮平每天给药一次，可在大约一周内达稳态血药浓度，约为单剂量给药后浓度的两倍。奥氮平的血药浓度、半衰期和清除率可能因个人吸烟状况、性别、年龄而异。 以14C 标记的奥氮平单次口服给药后，仅 7% 的剂量以原型于尿液中回收，表明奥氮平在体内被广泛代谢，其中分别约 57% 和 30% 的剂量分布于尿液和粪便中。在血浆中，奥氮平仅占总放射性 AUC 的 12%，表明放射性主要存在于代谢产物中。多次给药后，主要循环代谢产物为 10-N-葡萄糖醛酸结合物，稳态下约为奥氮平浓度的 44%，N 去甲基奥氮平占稳态下为奥氮平浓度的 31%，这两种代谢产物在该浓度下均缺乏药理活性。 奥氮平在肝脏主要通过葡萄糖醛酸结合和氧化通路代谢。循环系统中的主要循环代谢产物为 10-N-葡萄糖醛酸结合物，不能透过血脑屏障。细胞色素 P450CYP1A2 和 P450CYP2D6 促使 N-去甲基和 2-羟甲基代谢产物的形成。动物实验显示这两个代谢产物的体内药理活性均显著低于奥氮平。主要药理活性来源于母药奥氮平。 氟西汀-氟西汀是 R-氟西汀和 S-氟西汀对映异构体的外消旋混合物（50/50）。在动物模型中，两种对映异构体都是特异性的强效 5-羟色胺摄取抑制剂，药理学活性几乎相当。S-氟西汀对映异构体的消除更缓慢，是稳态时血浆中存在的主要对映异构体。在肝脏中，氟西汀通过 CYP2D6 被广泛代谢为去甲氟西汀和各种其它未识别的代谢产物。唯一被识别的活性代谢产物去甲氟西汀是通过对氟西汀的去甲基化形成的。在动物模型中，S-去甲氟西汀是一种强效的选择性 5-羟色胺摄取抑制剂，其活性几乎相当于 R-或 S-氟西汀。在抑制 5-羟色胺摄取方面，R-去甲氟西汀的效度明显低于母体药物。主要消除途径是肝脏代谢，通过肾脏排泄失活的代谢产物。 代谢和消除相关的临床问题 氟西汀代谢的复杂性，可能影响到奥氮平氟西汀胶囊的临床使用。 代谢变异性-个人群子集（大约 7%）的药物代谢酶细胞色素 P4502D6（CYP2D6）的活性降低。这样的个体称为药物的“慢代谢者”，这些药物包括异喹胍、右美沙芬和三环类抗抑郁药（TCAs）等。在一项涉及以消旋物方式给药的已标记和未标记对映异构体试验中，这些个体代谢 S-氟西汀的速度较慢，因而 S-氟西汀能够达到较高的浓度。因此，稳态时的 S-去甲氟西汀浓度较低。这些慢代谢者中 R-氟西汀的代谢正常。在慢代谢型中，稳态时 4 种活性对映异构体的血浆浓度总和没有显著地高于正常代谢型。因而，药效学活性净值基本相同。而不饱和途径（非 CYP2D6）对氟西汀的代谢也起作用。这能够解释氟西汀如何能够达到稳态浓度而不是无限增加。 因为像各种其它化合物一样，包括 TCAs 和其它 SSRIs，氟西汀的代谢涉及 CYP2D6 系统，与其它也是由这个酶系统代谢的药物（例如 TCAs）同时用药，可能导致药物相互作用。（参见【药物相互作用】）。 蓄积和缓慢消除-氟西汀（急性给药后消除半衰期为 1 至 3 天，长期给药后为 4 至 6 天）及其活性代谢产物去甲氟西汀（急性和长期给药后消除半衰期为 4 至 16 天）的消除相对缓慢，即使使用固定剂量，也会导致长期使用时这些活性成分显著蓄积，达到稳态的时间推迟（参见【注意事项】长半衰期）。以 40 mg/天的剂量给药 30 天后，发现氟西汀的血浆浓度范围是 91 至 302 ng/mL，去甲氟西汀的血浆浓度范围是 72 至 258 ng/mL。氟西汀的血浆浓度高于单次给药试验所预测的浓度，因为氟西汀的代谢与剂量不成比例。然而，去甲氟西汀具有线性药代动力学。单次给药后，它的平均终末半衰期是 8.6 天，多次给药后是 9.3 天。长期给药后，稳态浓度与在第 4 至 5 周观察到的相似。 氟西汀和去甲氟西汀的消除半衰期长，能够确保即使给药停止，活性药物成分仍能在体内存留数周（主要取决于个体患者特征、先前的给药方案、停止治疗时先前治疗的长度）。当需要停药或在停用氟西汀后处方可能与氟西汀和去甲氟西汀发生相互作用的药物时，这可能是潜在的后果。 特殊人群 老年患者-基于奥氮平和氟西汀单药的药代动力学特征，奥氮平氟西汀胶囊的药代动力学在老年患者中可能发生改变。老年患者用药时应谨慎，特别是当存在其他可能影响药物代谢和/或药效学敏感性的因素时。 健康老年人（ ≥ 65 岁）受试者与健康年轻受试者相比，药物平均消除半衰期延长（分别为 51.8 小时和 33.8 小时），药物消除减缓（清除率分别为 17.5L/hr 和 18.2L/hr）。所观察到的老年人的药代动力学变异处于年轻人群的变异范围之内。44 名 65 岁以上的老年精神分裂症患者给予 5-20 mg/日奥氮平，未发现任何特殊的不良事件。 在健康老年受试者中（ ≥ 65 岁），氟西汀单次给药后的药物处置与年轻正常受试者没有显著差异。然而，由于药物的半衰期长，处置为非线性，单次给药试验无法充分排除老年人中药代动力学改变的可能性，尤其是在他们有全身性疾病或接受多种药物治疗伴随疾病的情况下。260 例老年但其它方面健康的抑郁患者（年龄 ≥ 60 岁）接受 20 mg 氟西汀连续 6 周，研究了年龄对氟西汀代谢的影响。在 6 周结束时，氟西汀加去甲氟西汀的浓度是 209.3±85.7 ng/mL。在这些老年患者中，没有观察到异常的与年龄相关的不良反应。 肾损伤-奥氮平氟西汀胶囊在肾损伤患者中的药代动力学尚未进行评估。但是，奥氮平和氟西汀单药在肾损伤患者中的药代动力学并无明显差异。通常不需要基于肾损伤调整剂量。 因奥氮平在排泄前被高度代谢，仅 7% 的药物以原形排泄，单纯肾功能损伤对奥氮平的药代动力学不太可能有重大影响。奥氮平在肾功能衰竭患者（肌酐清除率<10 mL/min）和健康受试者中的平均消除半衰期分别为 37.7 小时和 32.4 小时，奥氮平清除率分别为 21.1L/hr 和 25.0L/hr，均无显著差异。此外，奥氮平不能通过透析去除。肾损伤对于奥氮平代谢产物消除的影响尚未被评估。 在接受透析的抑郁症患者中（N = 12），氟西汀以 20 mg 每日一次的剂量给药 2 个月，达到的稳态氟西汀和去甲氟西汀血浆浓度与在肾功能正常的患者中观察到的相似。在重度肾功能障碍患者中，经肾脏排泄的氟西汀代谢产物可能蓄积到较高的浓度，虽然存在这种可能性，但在肾损害患者中，剂量或给药频率一般不需要常规性降低。 肝损伤-基于奥氮平和氟西汀单药的药代动力学特征，奥氮平氟西汀胶囊在肝损伤患者中的药代动力学可能发生改变。对于肝功能受损的患者，应考虑最低的起始剂量。 尽管肝功能损伤可能降低奥氮平的清除率，一项在 6 名临床显著肝硬化患者（Child-Pugh 分级为 A 级的 5 名患者和分级为 B 级的 1 名患者）中开展的对肝功能不全患者影响的研究显示，口服奥氮平（2.5 mg-7.5 mg/次）对药代动力学几乎没有影响：与非肝功能障碍患者（n = 3）相比，轻度至中度肝功能障碍患者总清除率轻微升高，消除半衰期轻微变快。与非肝损伤患者（0/3；0%）相比，肝硬化患者中有更多的吸烟者（4/6，67%）。 根据其作为主要代谢部位可以预测到，肝损伤可能影响氟西汀的消除。在一项肝硬化患者试验中，氟西汀的消除半衰期延长，平均为 7.6 天，而在无肝病的受试者中，为 2 至 3 天；去甲氟西汀的半衰期也延长，对于肝硬化患者，平均时间为 12 天，而在正常受试者中为 7 至 9 天。这提示在肝病患者中使用氟西汀必须谨慎。如果氟西汀对肝病患者给药，应当降低剂量或给药频率。 性别-奥氮平在女性中的清除比男性中低约 30%，但是男性和女性在有效性或不良反应方面没有显著差异，无需基于性别调整剂量。在氟西汀药代动力学中没有观察到与性别相关的差异。 吸烟状态-吸烟者的奥氮平清除率比非吸烟者高约 40%。相对于吸烟者，非吸烟患者的起始剂量和剂量范围一般无须调整。吸烟会诱导奥氮平的代谢，推荐进行临床评价，需要时考虑增加奥氮平的剂量。当有不止一个可能减缓代谢的因素存在时（女性、老年、非吸烟），应该考虑降低起始给药剂量。需要增加剂量时也应该保守。 种族-尚没有种族对奥氮平氟西汀胶囊的药代动力学影响的研究。体内研究表明在日本人、中国人和高加索人中奥氮平的药代动力学是相似的，特别是体重差异归一化后。因此不需要因种族进行剂量调整。 综合效应-年龄、吸烟和性别的综合影响可能导致人群中药物代谢动力学的巨大差异。例如，年轻吸烟男性对奥氮平的清除率可能比不吸烟的老年女性高 3 倍。对于表现出可能导致奥氮平代谢减慢的综合因素的患者，可能需要调整奥氮平氟西汀胶囊的剂量。 儿童和青少年（10-17 岁）-以下内容来自本品国外说明书信息。中国尚未批准本品用于 18 岁以下儿科人群。基于奥氮平氟西汀胶囊的儿童临床研究，较低体重（小于 50 kg）儿童患者的奥氮平、氟西汀和去甲氟西汀稳态血药浓度比大体重（ ≥ 50 kg）儿童患者分别高 31%、76% 和 38%。

遗传毒性 奥氮平-Ames 试验、小鼠体内微核试验、CHO 细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变诱导试验和中华仓鼠骨髓体内姐妹染色单体互换试验结果均为阴性。 氟西汀-氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀的 Ames 试验、大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠淋巴瘤试验以及中国仓鼠骨髓姐妹染色单体互换试验结果均为阴性。 生殖毒性 奥氮平氟西汀-未开展奥氮平氟西汀的生育力毒性试验。在一项大鼠重复给药 3 个月毒理学研究中，给予奥氮平和氟西汀组合的低剂量组[分别为 2 和 4 mg/kg/天，以 mg/m2体表面积计，约为奥氮平和氟西汀人最大推荐剂量（MRHD）（12 mg、50 mg）的 2 和 1 倍]和高剂量组（分别为 4 和 8 mg/kg/天，以 mg/m2体表面积计，约为 MRHD 的 3 和 2 倍）可见雌性大鼠的卵巢重量减轻。与单独奥氮平或氟西汀相比，高剂量联合给药的雌性中观察到卵巢重量减少、黄体耗损和子宫萎缩的程度更大。在一项犬 3 个月重复给药毒性试验中，可见奥氮平和氟西汀高剂量组合（分别为 5 和 5 mg/kg/天，以 mg/m2体表面积计，约为 MRHD 的 14 倍和 3 倍）和奥氮平单药（5 mg/kg/天，以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 14 倍）组的附睾精子减少，睾丸和前列腺重量减轻。 在大鼠和兔中开展了给予奥氮平和氟西汀低剂量组合和高剂量组合的胚胎-胎仔发育毒性研究。大鼠低剂量 2 和 4 mg/kg/天分别约为奥氮平（12 mg）和氟西汀（50 mg）MRHD 的 2 和 1 倍（以 mg/m2体表面积计），高剂量 4 和 8 mg/kg/天分别约为 MRHD 的 3 和 2 倍（以 mg/m2体表面积计）。兔低剂量 4 和 4 mg/kg/天分别约为 MRHD 的 6 和 2 倍（以 mg/m2体表面积计），高剂量 8 和 8 mg/kg/天分别约为 MRHD 的 13 和 3 倍（以 mg/m2体表面积计）。以上研究中，同时单独给予奥氮平或者氟西汀（大鼠剂量分别为 4 和 8 mg/kg/天；兔剂量分别为 8 和 8 mg/kg/天）。在兔中未见致畸证据。但高剂量联合给药可导致与母体毒性相关的胎仔体重下降、骨化迟缓。类似地，在大鼠中也未见致畸性证据，但在高剂量联合给药可见胎仔体重下降。 在一项大鼠围产期发育毒性研究中，大鼠妊娠期至哺乳期经口联合给予奥氮平和氟西汀，剂量达 2（奥氮平） + 4（氟西汀）mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，分别为 MRHD 的 2 倍和 1 倍）。高剂量组子代中，可见出生后早期死亡率上升（出生后 4 天的存活率为每窝 69%）和体重降低（雌性约为 8%）。无影响剂量为 0.5（奥氮平） + 1（氟西汀）mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，小于 MRHD）。在存活的子代中，任何剂量都未见身体或神经行为发育和生殖能力的不良影响。 奥氮平-在一项大鼠经口给药生育力和生殖能力研究中，22.4 mg/kg/天剂量时，雄性大鼠可见交配能力而非生育力受到损害，3 mg/kg/天剂量时，雌性大鼠的生育力下降（以 mg/m2体表面积计，分别为成人 MRHD12 mg 的 18 倍和 2 倍）。奥氮平对雄性大鼠交配能力的影响在停药后可见逆转。雌性大鼠在 5 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 4 倍）剂量下，交配期前的时间延长，交配指数降低。1.1 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 1 倍）剂量下，发情间期延长，发情期延迟；奥氮平可能引起排卵期延迟。 在经口给药的生殖毒性试验中，大鼠和兔给药剂量分别达 18 mg/kg/天、30 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，分别为 MRHD12 mg 的 15 倍和 49 倍），未见致畸性证据。在大鼠经口给药致畸研究中，在 18 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 15 倍）剂量下，可见早期吸收和死胎数增加。10 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 8 倍）剂量下，可见妊娠期延长。在兔经口给药致畸研究中，母体毒性剂量 30 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，为 MRHD 的 49 倍）下，胎仔毒性表现为吸收增加和体重下降。 氟西汀-在成年大鼠中进行了两项生殖力研究，剂量达 7.5 mg/kg/天和 12.5 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，约为青少年 MRHD50 mg 的 1 倍和 2 倍），氟西汀对生育力未见影响。但氟西汀对幼龄大鼠的生育力有不良影响。 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，给予氟西汀剂量达 12.5 和 15 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，分别为 MRHD50 mg 的 2 倍和 6 倍），在整个器官发生期未见畸形或发育变异的证据。但在大鼠生殖研究中，母体妊娠期给予 12 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，约为 MRHD 的 2 倍）或者妊娠期和哺乳期给予 7.5 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，约为 MRHD 的 1 倍）的剂量下，可见死产增加，幼仔体重减轻，出生后 7 天内幼仔死亡增加。没有证据表明在妊娠期间给予 12 mg/kg/天的大鼠存活子代有神经发育毒性。大鼠幼仔死亡率的无影响剂量为 5 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，约等于 MRHD）。 致癌性 奥氮平-在小鼠和大鼠中开展了奥氮平经口给药致癌性研究。两项小鼠试验为期 78 周，分别给予奥氮平 3、10 和 30/20 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，相当于 1-12 倍的 MRHD）以及 0.25、2 和 8 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，相当于高达 3 倍的 MRHD）。大鼠给药 2 年，剂量为 0.25、1、2.5 和 4 mg/kg/天（雄性）以及 0.25、1、4 和 8 mg/kg/天（雌性）（以 mg/m2体表面积计，分别相当于高达 3 倍和 7 倍的 MRHD）。在一项小鼠研究中，雌性小鼠在 3 倍 MRHD（以体表面积计）时，肝血管瘤和血管肉瘤的发生率显著增加。另一项小鼠研究中，当雌性未见这些肿瘤发生率增加（以 mg/m2体表面积计，剂量达 MRHD 的 12 倍），30/20 mg/kg/天剂量组的雄性小鼠早期死亡率较高。雌性小鼠在剂量 ≥ 2 mg/kg/天以及雌性大鼠在剂量 ≥ 4 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，分别为 MRHD 的 1 和 3 倍）时乳腺腺瘤和腺癌的发生率显著增加。抗精神病药物可长期升高啮齿类动物的催乳素水平。奥氮平致癌性试验未检测血清催乳素水平；但亚慢性毒性试验中的检测显示奥氮平在致癌性试验中相同剂量下使大鼠血清催乳素水平提高了 4 倍。其他抗精神病药物长期给药后，啮齿类动物的乳腺肿瘤发生增加，被认为是催乳素介导的。在啮齿类动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。 氟西汀-大鼠和小鼠分别掺食给予氟西汀两年，剂量达 10 和 12 mg/kg/天（以 mg/m2体表面积计，分别约为儿童 MRHD20 mg 的 2 倍和 1 倍），未见致癌性证据。 幼龄动物毒性 氟西汀-单独使用氟西汀开展了幼龄动物毒性研究。幼龄大鼠离乳至成熟暴露于氟西汀，可见肌肉组织、神经行为、生殖器官以及骨骼发育的明显毒性。从第 21 天离乳直至 90 天成年，大鼠经口给予氟西汀 3、10 或者 30 mg/kg/天，可见睾丸变性和坏死、附睾空泡化以及精子减少症[30 mg/kg/天对应的血浆暴露（AUC）约为儿科患者 MRHD 20 mg/天平均 AUC 的 5-10 倍]、血清中肌酸激酶水平升高（AUC 低至儿科患者 MRHD 20 mg/天平均 AUC 的 1-2 倍）、骨骼肌退化和坏死、股骨长度/生长减慢和体重增量减少（AUC 为儿科患者 MRHD 20 mg/天平均 AUC 的 5-10 倍）。高剂量 30 mg/kg/天超出了最大耐受剂量。药物治疗后的空窗期（停止给药后达 11 周）后进行评估，氟西汀与神经行为学异常（AUC 低至儿科患者 MRHD 平均 AUC 的 0.1-0.2 倍可见反应性减少，在高剂量组可见学习障碍）和生殖功能损伤（所有剂量组可见交配减少，在高剂量组可见生育力受损）有关。此外，高剂量组还可见睾丸和附睾的镜下病变和精子浓度下降，提示药物对生殖器官的作用是不可逆的。氟西汀引起的肌肉损伤的可逆性未进行评价。 氟西汀在幼龄大鼠中的这些毒性在成年大鼠中未发现。这一研究中，幼龄大鼠给予氟西汀 3、10 或者 30 mg/kg/天的血浆暴露 AUC 值约为儿科患者氟西汀 MRHD20 mg/天的 0.1-0.2，1-2 和 5-10 倍。大鼠中主要代谢产物去甲氟西汀的暴露量分别约为儿科 MRHD 暴露量的 0.3-0.8，1-8 和 3-20 倍。 有报道，4 周龄的小鼠腹腔注射氟西汀 4 周，剂量为口服 MRHD（20 mg/天，以 mg/m2计）的 0.5 倍和 2 倍，可见对骨骼发育的特定影响。两个剂量下均可见骨矿化和骨密度下降，但是对整体的生长（体重增加、股骨长度）未见影响。 成瘾性/依赖性 奥氮平-在大鼠和恒河猴中评估滥用和依赖性的研究中，奥氮平单独经口给药剂量达 15 倍（大鼠）和 8 倍（猴）MRHD（20 mg）（以 mg/m2计）时，可见中枢神经系统急性抑制作用，但很少或者没有滥用和身体依赖性。

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