欣百达 [yp1_7w3r47sar0zjnhwpm7z6ggnu5c]（欣百达）

Duloxetine Hydrochloride Enteric Capsules 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2006年7月28日|修改日期：2024年6月27日 警示语： 对抑郁症（MDD）和其他精神障碍的短期临床试验结果显示，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和青年（≤24岁）患者自杀倾向（自杀意念和实施自杀行为）的风险。任何人如果考虑将本品或其他抗抑郁药用于儿童、青少年或青年（≤24岁），...展开

主要组成成分：盐酸度洛西汀化学名称：( + )-(S)-N-甲基-γ-(1-萘基氧)-2-噻吩丙醇胺盐酸盐化学结构式：[图片]分子式：C18H19NOS·HCl分子量：333.88

以 C18H19NOS 计（1）30 mg（2）60 mg

抑郁症； 广泛性焦虑障碍； 慢性肌肉骨骼疼痛。

本品应整粒吞服。不应咀嚼或碾碎服用；也不应打开胶囊壳，将内容物撒在食物上或与液体混合服用。因为这些操作可能会对肠溶衣产生影响。使用本品时无须考虑饮食情况。如果忘记用药，一旦想起立即服用。如果已经接近下次用药时间，忽略上次的漏服，直接按照以往用药时间服用正常剂量。不可同时服用两倍的剂量。 抑郁症： 推荐起始剂量为 40 mg/日（每次 20 mg 一日二次）至 60 mg/日（60 mg 一日一次或 30 mg 一日二次）。一些患者可能需要以 30 mg 一日一次为起始剂量连续 1 周给药，使患者适应药物治疗后增加至 60 mg 一日一次。现有的临床研究数据未证实剂量超过 60 mg/日将增加疗效。需要定期对维持治疗的必要性和所需剂量进行重新评估。 广泛性焦虑障碍： 成年人-对于大多数患者，推荐的起始剂量为 60 mg 一日一次。一些患者可能需要以 30 mg 一日一次为起始剂量连续 1 周给药，使患者适应药物治疗后增加至 60 mg 一日一次。尽管已证实 120 mg 一日一次剂量的有效性，但没有证据表明超过 60 mg 一日一次的剂量能提供额外获益。不过，如决定将剂量增加至超过 60 mg 一日一次，剂量增幅应为 30 mg 一日一次。需要定期对维持治疗的必要性和所需剂量进行重新评估。 老年人-推荐的起始剂量为 30 mg 一日一次，两周后，可考虑将目标剂量增至 60 mg/日。之后，患者可能会从高于 60 mg 一日一次的剂量获益。如决定将剂量增加至超过 60 mg 一日一次，剂量增幅应为 30 mg 一日一次。最大剂量为 120 mg/日。 慢性肌肉骨骼疼痛 度洛西汀的推荐剂量为 60 mg 一日一次。起始剂量为 30 mg 一日一次连续 1 周给药，使患者适应药物治疗后增加至 60 mg 每日一次。没有证据表明更高剂量有额外的获益，即使在对 60 mg 一日一次剂量无反应的患者中也未观察到，且较高剂量与较高的不良反应发生率有关。 特殊人群剂量 肝功能不全-慢性肝病或肝硬化患者避免服用本品。 重度肾功能损伤-有严重肾脏功能损伤（肾小球滤过率90%），主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用，肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。 代谢和排泄-口服14C 标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的 3%，提示度洛西汀代谢广泛，代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中 CYP2D6 和 CYP1A2 都可催化萘基环氧化，血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的 4-羟基度洛西汀、硫酸结合的 5-羟基 6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物，有些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形（约占口服剂量的 1%），大部分（约占口服剂量的 70%）以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出，大约 20% 经粪便排出。度洛西汀代谢广泛，但主要的循环系统中的代谢产物与度洛西汀的药效无关。 特殊人群 性别-度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似，不同性别无需调整剂量。 吸烟-吸烟者盐酸度洛西汀的生物利用度（AUC）减少约 1/3。不推荐吸烟者调整剂量。 种族-尚未专门的探讨不同种族的药代动力学特征的药代动力学研究。 肝功能不全-临床上明显的肝功能不全患者，度洛西汀的代谢和清除均下降。单次口服 20 mg 度洛西汀后，6 名中度肝功能不全肝硬化的患者（Child-Pugh B 级）与年龄、性别相当的健康人群相比，平均血浆清除率为后者的 15%，平均暴露（AUC）较后者增加 5 倍。虽然肝硬化患者的 Cmax 与肝功能正常者近似，但是，前者半衰期延长 3 倍。 严重肾功能损害-关于度洛西汀对终末期肾脏疾病（ESRD）患者影响的数据非常有限。单次口服 60 mg 度洛西汀后，接受长期间歇性血液透析的终末期肾病患者，其 Cmax和 AUC 值比肾功能正常的人群增加约 100%，然而两者消除半衰期近似。大部分经尿液排出的主要循环代谢产物为葡萄糖醛酸结合的 4-羟基度洛西汀、硫酸结合的 5-羟基 6-甲氧基度洛西汀，其 AUC 大约升高 7-9 倍，预计多次口服药物后增加会更明显。人群药代动力学分析显示，轻度到中度肾功能障碍（肌酐清除率[CrCL]30-80 mL/min）者，对度洛西汀的表观清除无显著影响。

抑郁症 在符合《精神疾病诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）抑郁症诊断标准的成人门诊患者（18-83 岁）中开展的四项随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量试验，确定了度洛西汀治疗抑郁症的有效性。在两项试验中，患者随机接受了 9 周的度洛西汀 60 mg 每日一次（分别为 N = 123 和 N = 128）或安慰剂（分别为 N = 122 和 N = 139）给药；在第三项试验中，患者随机接受了 8 周的度洛西汀 20 或 40 mg 每日两次（分别为 N = 86 和 N = 91）或安慰剂（N = 89）给药；在第四项试验中，患者随机接受了 8 周的度洛西汀 40 或 60 mg 每日两次（分别为 N = 95 和 N = 93）或安慰剂（N = 93）给药。没有证据表明大于 60 mg/日的剂量会具有更大获益。 在所有四项试验中，根据 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）总分的改善测量，度洛西汀优于安慰剂。 在所有这些临床试验中，治疗效果与患者年龄、性别和种族之间关系的分析表明，有效性没有任何差异。 在另外一项试验中，533 例符合 DSM-IV 诊断标准的抑郁症患者在初始的 12 周开放治疗阶段中接受了度洛西汀 60 mg 每日一次给药治疗。278 例在开放治疗中有效（定义为在第 10 和 12 周符合下列标准：HAMD-17 总分 ≤ 9；临床总体印象-严重程度评分（CGI-S） ≤ 2，且不符合 DSM-IV 抑郁症诊断标准）的患者随机接受相同剂量度洛西汀（N = 136）或安慰剂（N = 142）的 6 个月继续治疗。与安慰剂治疗患者相比，度洛西汀治疗患者的至抑郁复发时间更长，差异有统计学显著性。复发定义为与第 12 周相比 CGI–S 分升高 ≥ 2 分，并且在间隔至少 2 周的 2 次连续访视时均符合 DSM-IV 抑郁症诊断标准，但仅需要在第 2 次访视时满足 DSM-IV 诊断标准中的抑郁症持续时间的 2 周标准。尚未在抑郁症住院患者中研究度洛西汀的效果。 广泛性焦虑障碍 在符合 DSM-IV 诊断标准的 18-83 岁成人广泛性焦虑障碍门诊患者中开展的一项固定剂量、随机、双盲、安慰剂对照试验及两项非固定剂量、随机、双盲、安慰剂对照试验中，确定了度洛西汀治疗广泛性焦虑障碍的有效性。 在固定剂量试验和一项非固定剂量试验中，起始剂量为 60 mg/日，允许因耐受性原因而将起始剂量下调至 30 mg/日。15% 的患者下调了剂量。在另一项非固定剂量试验中，起始剂量为 30 mg/日，治疗一周后，再上调至 60 mg/日。 在这两项 10 周的非固定剂量试验中，度洛西汀的剂量范围为 60-120 mg/日（N = 168 和 N = 162），并与安慰剂进行比较（N = 159 和 N = 161）。在非固定剂量试验中，完成者在终点时的平均剂量为 104.75 mg/日。在 9 周的固定剂量试验中，对度洛西汀 60 mg/日（N = 168）及 120 mg/日（N = 170）进行了评估，并与安慰剂（N = 175）进行了比较。尽管 120 mg/日的剂量有效，但是，没有证据表明超过 60 mg/日的剂量具有更大获益。 在所有 3 项试验中，根据汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分的更大改善，以及根据 Sheehan 残疾量表（SDS）的总体功能损害分测量，度洛西汀优于安慰剂。SDS 是一种应用广泛并且已经过充分验证的量表，它可以测量情绪症状在生活的 3 个方面对患者机能损害的影响程度：工作/学习、社会生活/休闲活动和家庭生活/家庭责任。 在另外一项试验中，887 例符合 DSM-IV-TR 标准的广泛性焦虑障碍患者在 26 周的开放治疗阶段中接受了度洛西汀 60-120 mg 每日一次治疗。429 例在开放治疗中有效（定义为在第 24 和 26 周时符合下列标准：与基线时的 HAMA 总分相比下降至少 50%，得分不大于 11 分，并且临床总体印象-改善程度[CGI-改善程度]改善 1 或 2 分）的患者随机接受了相同剂量的度洛西汀（N = 216）或安慰剂（N = 213）继续治疗，并观察复发。在随机化患者中，73% 的患者可在至少 10 周中保持有效状态。复发定义为：CGI 严重程度评分升高到 ≥ 4，并且根据简明国际神经精神访谈（MINI）诊断为广泛性焦虑障碍（不包括持续时间标准），或因缺乏有效性而中止试验。在服用度洛西汀的患者中，至广泛性焦虑障碍复发时间比服用安慰剂的患者长，差异有统计学显著性。 亚组分析表明，根据年龄或性别进行分类，治疗结果没有任何差异。 慢性肌肉骨骼疼痛 度洛西汀适用于慢性肌肉骨骼疼痛的治疗。这已在患有慢性腰背痛和骨关节炎所致的慢性疼痛患者中进行的研究所证实。 在慢性腰背痛中进行的研究 在两项持续时间为 13 周的双盲、安慰剂对照、随机临床试验（研究 CLBP-1 和研究 CLBP-2）和一项持续时间为 12 周的研究（CLBP-3）中评价了度洛西汀用于慢性腰背痛（CLBP）的有效性。CLBP-1 和 CLBP-3 证明了度洛西汀在慢性腰背痛治疗中的有效性。所有研究中的患者均无神经根病和椎管狭窄的体征。 研究 CLBP-1：入组 236 例成年患者（度洛西汀组，N = 115，安慰剂组，N = 121），其中 182 例（77%）完成了 13 周治疗期。在治疗 7 周之后，度洛西汀组中的患者（即平均每日疼痛降低小于 30% 的患者和能耐受度洛西汀 60 mg 每日一次的患者）服用了分配给他们的度洛西汀剂量，以双盲的方式在研究的剩余时间内将剂量增加至 120 mg 每日一次。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 13 周之后，服用度洛西汀 60-120 mg 每天一次的患者与安慰剂组相比有显著更大程度的疼痛减轻。根据患者的基线 NSAID 使用情况进行随机分层。作为 NSAID 使用的函数，亚组分析未显示治疗转归之间存在差异。 研究 CLBP-2：将 404 例患者随机分配至接受固定剂量的度洛西汀每日一次或匹配的安慰剂（度洛西汀 20 mg 组，N = 59；度洛西汀 60 mg 组，N = 116；度洛西汀 120 mg 组，N = 112；安慰剂组，N = 117），其中 267 例（66%）完成了全部 13 周研究。在治疗 13 周之后，与安慰剂组相比，3 个度洛西汀剂量组在疼痛减轻方面均未显示出统计学显著性差异。 研究 CLBP-3：将 401 例患者随机分配至接受固定剂量的度洛西汀 60 mg 每日一次或安慰剂（度洛西汀组，N = 198；安慰剂组，N = 203），其中 303 例（76%）完成了研究。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 12 周之后，与安慰剂组相比，服用度洛西汀 60 mg 每日一次的患者与安慰剂组相比有显著更大程度的疼痛减轻。对于疼痛自基线至研究终点不同程度的改善，图 1 和 2 显示 CLBP-1 和 CLBP-3 中达到改善程度的患者分数。数据为累积性的，因此改善程度低于 50% 的每一水平中也包括了自基线的变化（例如）为 50% 的患者。将未完成研究的患者改善数据指定为 0%。 图 1. 经 24-小时平均疼痛严重度测定后达到不同水平疼痛缓解的患者百分比-CLBP-1 图 2. 经 24-小时平均疼痛严重度测定后达到不同水平疼痛缓解的患者百分比-CLBP-3 在骨关节炎所致的慢性疼痛中进行的研究 在两项持续时间为 13 周的双盲、安慰剂对照、随机化临床试验中评价了度洛西汀用于骨关节炎所致的慢性疼痛的有效性（研究 OA-1 和研究 OA-2）。两项研究中的所有患者均满足膝原发性骨关节炎分类的 ACR 临床和影像学标准。根据患者的基线 NSAID 使用情况进行随机分层。在这两项研究中，分配至度洛西汀组的患者均以 30 mg 每天一次持续 1 周的剂量开始治疗。在第一周之后，将度洛西汀的剂量增加至 60 mg 每天一次。在以度洛西汀 60 mg 每天一次治疗 7 周之后，在 OA-1 中对治疗有次优应答（＜30% 疼痛减轻）的患者和耐受度洛西汀 60 mg 每天一次的患者，将他们的剂量增加至 120 mg。但是，在 OA-2 中，所有患者，无论他们对 7 周后的治疗应答如何，在研究的剩余时间内将再次随机继续接受度洛西汀 60 mg 每天一次或将其剂量增加至 120 mg 每天一次。在两项研究安慰剂治疗组中的患者，在研究的整个持续时间内均接受匹配的安慰剂。对于这两项研究而言，采用从合并的度洛西汀 60 mg 和 120 mg 每天一次治疗组与安慰剂组相比而获得的 13 周数据进行了有效性分析。 研究 OA-1：入组 256 例患者（度洛西汀组，N = 128；安慰剂组，N = 128），其中 204 例（80%）完成了研究。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 13 周之后，服用度洛西汀的患者有显著更大的疼痛减轻。作为 NSAID 使用的函数，亚组分析未显示治疗转归之间存在差异。 研究 OA-2：入组 231 例患者（度洛西汀组，N = 111；安慰剂组，N = 120），其中 173 例（75%）完成了研究。在范围为 0（无疼痛）-10（最严重的可能疼痛）的数字评定量表中，患者的平均基线疼痛等级为 6。在治疗 13 周之后，服用度洛西汀的患者未显示出较大程度的显著疼痛减轻。 在研究 OA-1 中，对于疼痛自基线至研究终点不同程度的改善，图 3 显示达到改善程度的患者分数。数据为累积性的，因此改善程度低于 50% 的每一水平中也包括了自基线的变化（例如）为 50% 的患者。将未完成研究的患者改善数据指定为 0%。 图 3. 经 24-小时平均疼痛严重度测定后达到不同水平疼痛缓解的患者百分比-OA-1

遗传毒性 度洛西汀 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姐妹染色单体互换试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雌性或雄性大鼠在交配前和交配期间经口给予度洛西汀剂量达 45 mg/kg/天[按照 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）120 mg/天的 4 倍]，未见对交配或生育力的影响。大鼠和家兔在器官发生期经口给予度洛西汀达 45 mg/kg/天（按照 mg/m2推算，分别相当于 MRHD 的 4 倍和 7 倍），未见致畸作用，但可见胎仔体重降低；无影响剂量为 10 mg/kg/天（按照 mg/m2推算，分别相当于 MRHD 的 1 倍和 2 倍）。 妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予度洛西汀，在 30 mg/kg/天剂量时幼仔出生后 1 天时的存活率出生时和哺乳期的体重下降；在该剂量下，幼仔可见与反应性增强相一致的行为表现，如对噪音的惊跳反应增强，自主活动减少；对子代离乳后的生长和生殖行为未见不良影响；无影响剂量为 10 mg/kg/天。 致癌性 开展了大鼠和小鼠经掺食法给予度洛西汀 2 年的致癌性试验。 雌性小鼠在度洛西汀剂量为 140 mg/kg/天（按照 mg/m2推算，相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为 50 mg/kg/天（按照 mg/m2推算，相当于 MRHD 的 2 倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量达 100 mg/kg/天（按照 mg/m2推算，相当于 MRHD 的 4 倍）时，未见肿瘤发生率增加。 雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别达 27 mg/kg/天、36 mg/kg/天（按照 mg/m2推算，分别相当于 MRHD 的 2 倍、3 倍）时，未见肿瘤发生率增加。

Eli Lilly and Company

LILLY DEL CARIBE,INC.