善妥达）（善妥达）

Paliperidone Palmitate Injection（3M） 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2018年5月17日|修改日期：2025年5月29日 警示语： 增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率 与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神...展开

主要成份：棕榈帕利哌酮酯化学名称：(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯化学结构式：[图片]分子式：C39H57FN4O4分子量...展开

按帕利哌酮（C23H27FN4O3）计 0.875 mL：175 mg；1.315 mL：263 mg；1.75 mL：350 mg；2.625 mL：525 mg

本品为 3 个月给药一次的注射液，用于接受过棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）至少 4 个月充分治疗的精神分裂症患者。

给药说明 本品应每 3 个月给药一次。 必须由专业医护人员进行注射。 给药前应目视检查注射用药物制剂是否存在异物和褪色。必须充分振摇注射器至少 15 秒，以确保注射混悬液均匀。充分振摇后 5 分钟内进行本品注射。振摇本品所需的时间应比棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）更长，力度更大。 本品仅用于肌内注射。不应通过任何其他途径给药。应避免因疏忽注入血管。给药时应一次性完成注射，不应分多次进行。缓慢注入三角肌或臀肌深处。 必须使用本品包装盒中提供的薄壁针进行本品注射。不得使用棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）包装盒中的针头或市售的其他针头，以降低阻塞风险。 三角肌注射 进行本品三角肌注射的推荐针头大小取决于患者的体重： 若患者体重不足 90 kg，则推荐采用 1 英寸的 22 号薄壁针头。 若患者体重为 90 kg 或 90 kg 以上，则推荐采用 1.5 英寸的 22 号薄壁针头。 注射部位为三角肌中心。应在两侧三角肌上交替进行注射。 臀肌注射 无论患者体重如何，进行本品臀肌注射时，均推荐采用 1.5 英寸的 22 号薄壁针头。注射部位为臀肌外上部。应在两侧臀肌上交替进行注射。 注射不完全 为避免注射不完全，应确保在注射前 5 分钟内充分振摇注射器至少 15 秒，以保证注射混悬液均匀，同时确保针头在注射过程中不被阻塞。 但是，如发生注射不完全的情况，不得再次注射注射器内的剩余药品，也不得重新进行本品给药。根据临床情况，对患者进行密切监测并进行口服补充给药，直至进行计划中的下一次本品给药（3 个月一次）。 精神分裂症 成人 本品仅可在患者已接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）至少 4 个月充分治疗后使用。为确保维持剂量一致，建议在开始本品给药前的最后两次棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）给药强度保持一致。 在计划安排下一次棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）给药时启用本品，本品剂量为上一次进行 1 个月剂型注射剂量的 3.5 倍，详情见表 1。本品的给药时间可能为计划中下一次棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）每月给药时间点的 7 天前或 7 天后。 表 1. 接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）充分治疗后的成年患者的本品启用剂量 棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）末次给药剂量： 本品启用剂量： 50 mg 175 mg 75 mg 263 mg 100 mg 350 mg 150 mg 525 mg 全屏查看表格 未研究由 25 mg 棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）治疗方案转换而来的情况 启用本品后，应每 3 个月给药一次。如有需要，可每 3 个月进行一次剂量调整，根据患者个人的耐受能力和/或疗效，增幅范围可定为 175 mg 至 525 mg。由于本品的长效性，患者对剂量调整后的反应情况可能在数月之内并不明显（参见【药代动力学】）。 漏用 给药时间窗 应避免漏用本品。如有必要，患者可在 3 个月一次的给药时间点 2 周前或 2 周后接受注射。 末次注射后漏用药物的时间为 3.5 个月至 4 个月 如距离本品末次注射的时间已超过 3.5 个月（但少于 4 个月），应尽快按上一次剂量进行本品给药，然后再继续进行 3 个月一次的注射。 末次注射后漏用药物的时间为 4 个月至 9 个月 如距离本品末次注射的时间已达到 4 个月至 9 个月（含 9 个月），则不得进行下一次本品给药。应按照表 2 所示，采取重启给药方案。 表 2. 漏用本品 4 个月至 9 个月后的重启给药方案 本品末次给药剂量： 先进行棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）给药两次，给药时间间隔一周（三角肌注射） 随后再进行本品给药（三角肌a或臀肌注射） 第 1 天 第 8 天 第 8 天后的 1 个月 175 mg 50 mg 50 mg 175 mg 263 mg 75 mg 75 mg 263 mg 350 mg 100 mg 100 mg 350 mg 525 mg 100 mg 100 mg 525 mg 全屏查看表格 a根据体重选择三角肌注射针头，见使用说明。 末次注射后漏用药物的时间为 9 个月以上 如距离本品末次注射的时间已超过 9 个月，则应重启棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的给药治疗，详情见该产品的说明书。在患者已接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）至少 4 个月充分治疗后，再恢复本品的使用。 与利培酮或口服帕利哌酮联用 由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物，长期将本品与利培酮或口服帕利哌酮联用时应保持谨慎。本品与其他抗精神病药物联用的安全性数据有限。 在肾功能不全患者中的剂量推荐 尚未在肾功能不全患者中对本品展开系统性研究（参见【药代动力学】）。不推荐中度或重度肾功能不全的患者（肌酐清除率 18 周至 24 周 24 周 末次本品剂量： 口服帕利哌酮缓释片剂量： 175 mg 3 mg 3 mg 3 mg 263 mg 3 mg 3 mg 6 mg 350 mg 3 mg 6 mg 9 mg 525 mg 6 mg 9 mg 12 mg 全屏查看表格 肝功能不全 尚未在肝功能不全的患者中展开对本品的研究。根据一项对口服帕利哌酮的研究，轻度或中度肝功能不全的受试者不需要进行剂量调整。尚未在重度肝功能不全的患者中对帕利哌酮展开研究（参见【药代动力学】）。 帕金森病或路易体痴呆患者 帕金森病或路易体痴呆患者对本品的敏感性会增加。表现包括意识模糊、迟钝、伴有频繁摔倒的体位不稳、锥体外系症状以及与神经阻滞剂恶性综合征一致的临床特征。 【配制和给药说明】 每 3 个月给药一次 充分振摇注射器至少 15 秒 仅用于肌内注射。不应通过任何其他途径给药。 重要事项 ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 本品必须由专业医护人员进行注射，且应一次性完成。不应分多次进行。 本品仅用于肌内注射。缓慢注入肌肉深处，同时注意避免注入血管。 使用前请阅读完整版说明书。 用量 本品应每 3 个月给药一次。 准备 撕去注射器标签，放入患者病历中。 摇晃本品所需的时间比棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）更长，力度也更大。注射前 5 分钟内，应充分振摇注射器至少 15 秒，注射器针尖朝上（见步骤 2）。 薄壁安全针的选择 薄壁安全针为本品专用。因此，必须使用本品包装盒中提供的薄壁针进行注射。 包装盒内物品 预填充式注射器 薄壁安全针 1. 选择注射针 注射针的选择取决于注射部位和患者的体重。 —————————————————————————————————————————————————————————————————————— 如果为三角肌注射 如果为三角肌注射 如果患者体重： 不足 90 kg 粉色方块 90 kg 或 90 kg 以上 黄色方块 如果为臀肌注射 如果患者体重： 不足 90 kg 黄色方块 90 kg 或 90 kg 以上 黄色方块 未使用的针头应立即丢入经批准使用的锐利物品收集盒。不得留作后续使用。 2. 准备注射 充分振摇注射器至少 15 秒 手腕放松，充分振摇注射器至少 15 秒，针尖朝上，以确保注射混悬液均匀。 注：摇晃本品所需的时间比棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）更长，力度也更大。 注射器摇晃结束后立即进入下一步骤。如果超过5 分钟仍未注射，则应再次充分振摇注射器至少 15 秒，针尖朝上，以重新确保注射混悬液均匀。 检查混悬液 摇晃注射器至少 15 秒后，通过观察窗检查注射液。 混悬液应颜色均匀，且色泽为乳白色。 如有小气泡出现，也视为正常情况。 打开针头包装，取掉橡皮帽 首先，将封皮向后撕开一半，打开针头包装。置于干净物体表面。 然后，将注射器朝上，拧动并拉出橡皮帽。 抓住针头包装 将封皮和塑料盒向后折起。然后，如图所示，从包装外紧紧抓住针头保护套。 安装针头 保持注射器朝上。通过顺时针轻轻旋转将安全针头连接到注射器上，避免针头接口破裂或损坏。给药前务必检查是否有损坏或泄漏迹象。 取下针头保护套 垂直拉下针头保护套。 不得扭转保护套，因为这可能会使针头与注射器的连接松动。 消除气泡 将注射器朝上，轻轻敲打，使所有气泡上升至顶部。 向上缓慢推动活塞杆排除空气，直至有一滴液体从针尖溢出。 3. 注射 注射给药 采用肌内注射，将注射器内所载全部药物缓慢注入三角肌或臀肌深处。 不应通过任何其他途径给药。 4. 注射后 封闭针头 注射完成后，用大拇指或找一平面将针头封闭入安全装置中。听到“咔哒”声，则表明针头已封闭。 正确处置方法 注射器和未使用的针头应丢入经批准使用的锐利物品收集盒。 薄壁安全针头为本品专用。未使用的针头应丢弃，不得留作后续使用。

18 岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。 不建议儿童患者使用本品，因为与短效药品相比，其不良事件的潜在持续时间更长。在口服帕利哌酮的临床试验中，与成年人中进行的研究相比，肌张力障碍、运动机能亢进、震颤和帕金森症在青少年人群中的发生率明显更高。 尚未充分评估本品对儿童和青少年患者成长和性成熟的长期影响。

以下内容的详情见说明书其他章节： • 痴呆相关精神病老年患者死亡率增加（参见警示语和【注意事项】） • 在痴呆相关精神病老年患者中发生的包括中风在内的脑血管不良反应（参见【注意事项】） • 神经阻滞剂恶性综合征（参见【注意事项】） • QT 间期延长（参见【注意事项】） • 迟发性运动障碍（参见【注意事项】） • 代谢变化（参见【注意事项】） • 直立性低血压和晕厥（参见【注意事项】） • 跌倒（参见【注意事项】） • 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症（参见【注意事项】） • 高催乳素血症（参见【注意事项】） • 认知和运动受损的可能性（参见【注意事项】） • 惊厥发作（参见【注意事项】） • 吞咽困难（参见【注意事项】） • 阴茎异常勃起（参见【注意事项】） • 对体温调节能力的干扰（参见【注意事项】） 临床试验经验 由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也不能反映在临床实践中观察到的发生率。 患者暴露量 本章节所描述的数据来自两项临床研究。一项为长期维持试验，506 例患有精神分裂症的受试者在开放期接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）多次给药，其中 379 例受试者在开放期继续接受本品单剂量注射给药，随后在双盲安慰剂对照治疗期，160 例受试者被随机分配接受至少 1 剂本品给药，145 例受试者接受安慰剂给药。在双盲期，安慰剂组的暴露时间均值（SD）为 150（79）天，本品组为 175（90）天。另一项试验为一项 I 期研究（N = 308），研究中纳入了接受本品单剂量注射和其他口服抗精神病药物合并用药的精神分裂症患者。 双盲、安慰剂对照（长期维持）临床试验中的不良反应 常见不良反应：最常见的不良反应（在开放期或本品组发生率至少为 5%，且在双盲期至少是安慰剂组发生率的 2 倍）为注射部位反应、体重增加、头痛、上呼吸道感染、静坐不能、帕金森症。 因不良事件终止治疗：在长期维持研究中，开放期因不良事件终止治疗的受试者比例为 5.1%。在双盲期，本品组无受试者因不良事件终止治疗，安慰剂组有 1 例。 本品组受试者中发生率 ≥ 2% 的不良反应：本品的安全性特征与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）相似。表 5 列出了长期维持研究中精神分裂症患者报告的不良反应。 表 5. 精神分裂症患者长期维持研究中开放期和双盲期本品组发生率 ≥ 2%（高于安慰剂组）的不良反应 ---开放期----- ------------双盲期------------- 系统器官分类 不良反应b 棕榈帕利哌酮酯a （N = 506） %c 安慰剂 （N = 145） %c 本品 （N = 160） %c 全身性疾病及给药部位各种反应 注射部位反应 12 0 3 感染及侵染类疾病 上呼吸道感染 5 4 10 尿路感染 0.3 的受试者比例（总体评分的定义为各项目评分的总和除以项目数） c 对于静坐不能，为任何时间点 Barnes 静坐不能量表总体临床等级评分 ≥ 2 的受试者比例 d 对于运动障碍，为任何时间点异常不自主运动量表前 7 项中任意 1 项得分 ≥ 3 或前 7 项中任意 2 项及 2 项以上得分 ≥ 2 的受试者比例 e 接受抗胆碱能药物治疗 EPS 的受试者比例 表 7. 按国际医学用语词典首选术语分类的锥体外系症状（EPS）相关事件 受试者比例 开放期 双盲期 EPS 组 棕榈帕利哌酮酯a （N = 506） % 安慰剂 （N = 145） % 本品 （N = 160） % 发生 EPS 相关不良事件的受试者总体 10 3 8 百分比 帕金森症 4 0 4 运动机能亢进 5 2 5 震颤 2 0 1 运动障碍 ≤ 1 1 1 肌张力障碍 1 0 1 全屏查看表格 a 在开放期，受试者接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）多次给药后，再接受本品单剂量给药（参见【临床试验】）。 帕金森症包括：齿轮状强直、流涎、锥体外系疾病、运动机能减退、肌肉强直、肌紧张、肌肉骨骼强直、帕金森症。 运动机能亢进包括：静坐不能、躁动 肌张力障碍包括：睑痉挛、肌张力障碍、肌痉挛 开放期接受本品给药后，12 例受试者（3.2%）发生新的 EPS 或 EPS 严重程度恶化，其中最常见的事件为运动机能亢进（1.6%）和帕金森症（1.3%）。开放期或双盲期接受本品给药后，1 例受试者因躁动退出开放期治疗。 对双盲期中发生 EPS 的时间分析表明，随机分配至本品组的受试者中，EPS 事件并未在预期的血浆浓度中位峰值所在的访视时集中发生。 肌张力障碍 易感人群在接受治疗最初几天可能会出现肌张力障碍、延时的肌肉群异常收缩的症状。肌张力障碍症状包括颈部肌肉痉挛，有时会发展成为咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和/或舌伸出。这些症状在第一代抗精神病药物低剂量给药时也会出现，应用高效价第一代药物或高剂量给药时，其发生率更高，也更严重。在男性受试者和较年轻受试者群体中观察到急性肌张力障碍风险升高。 疼痛评估和注射部位局部反应 研究者评定注射部位情况。长期维持研究中，在双盲期，本品组和安慰剂组 ≤ 2% 的受试者注射部位出现发红和肿胀，研究者采用 4 分制量表评定为轻度（0 = 无；1 = 轻度；2 = 中度；3 = 重度）。在双盲期，两治疗组均无受试者报告注射部位硬结，无受试者因本品注射退出研究。 受试者评定注射部位痛。安慰剂组和本品组受试者对双盲期注射部位痛的评估结果相似。 在单剂量 I 期研究中，受试者评定注射部位痛时可以评估注射部位痛的进展过程。残留疼痛在注射后 1 小时或 6 小时达到峰值，在注射后 3 天呈下降趋势。从数据上看，三角肌注射比臀肌注射产生的疼痛更大，尽管在 100 mm 量表上大部分疼痛等级均低于 10 mm。 本品临床试验评估中观察到的其他不良反应 长期维持试验中还发现下列不良反应。列表中不包括下列不良反应： 1. 前文表格或标签其他位置已列出的不良反应； 2. 与药物之间因果关系较远的不良反应； 3. 非常普遍，因而没有信息价值的不良反应； 4. 被认为没有显著临床意义的不良反应； 5. 发生率低于安慰剂组受试者的不良反应。 心脏器官疾病：心动过速 胃肠系统疾病：恶心、呕吐 代谢及营养类疾病：高胰岛素血症 精神病类：焦虑 棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）临床试验中报告的其他不良反应 下面是棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）临床试验中报告的其他不良反应列表： 心脏器官疾病：I 度房室传导阻滞、心动过缓、束支阻滞、心悸、体位性心动过速综合征 耳及迷路类疾病：眩晕 眼器官疾病：眼动障碍、眼球转动、动眼神经危象、视物模糊 胃肠系统疾病：腹部不适/上腹痛、腹泻、口干、牙疼 全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、疲乏 免疫系统疾病：超敏反应 各类检查：心电图异常 代谢及营养类疾病：食欲下降、食欲增加 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、肌痛、肢体疼痛、关节僵硬、肌痉挛、肌肉抽搐、颈强直 各类神经系统疾病：运动徐缓、脑血管意外、惊厥、头晕、体位性头晕、构音不良、肌张力亢进、困倦、下颌肌张力障碍、精神运动功能亢进、晕厥 精神病类：激越、梦魇 生殖系统及乳腺疾病：乳腺分泌物、勃起功能障碍、男性乳房增大、月经紊乱、月经延迟、月经不规律、性功能障碍 呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽 皮肤及皮下组织类疾病：药疹、瘙痒、全身性瘙痒、皮疹、荨麻疹 血管类疾病：高血压 口服帕利哌酮临床试验中报告的其他不良反应 下面是口服帕利哌酮临床试验中报告的其他不良反应列表： 心脏器官疾病：左束支传导阻滞、窦性心律不齐 胃肠系统疾病：腹痛、便秘、肠胃胀气、小肠梗阻 全身性疾病及给药部位各种反应：水肿、外周水肿 免疫系统疾病：速发过敏反应 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、骨骼肌肉疼痛、斜颈、牙关紧闭 各类神经系统疾病：癫痫大发作性抽搐、帕金森氏步态、短暂性脑缺血 精神病类：睡眠障碍 生殖系统及乳腺疾病：乳房充血、乳房压痛/乳房疼痛、逆行射精 呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血、咽喉疼痛、吸入性肺炎 皮肤及皮下组织类疾病：丘疹样皮疹 血管类疾病：低血压、缺血 上市后经验 帕利哌酮经批准后使用过程中发现下列不良反应：血管性水肿、紧张症、肠梗阻、梦游症、舌肿、血栓性血小板减少性紫癜、尿失禁、尿潴留。由于这些反应来自数量不确定的群体的自发报告，难以确切估计不良反应频率或确定不良反应与药物暴露之间的因果关系。 在上市后经验中，有报告既往耐受口服利培酮或口服帕利哌酮患者在接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）注射后，出现了速发过敏反应。 帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。口服利培酮和利培酮长效注射液的不良反应参见这些药物说明书中的不良反应章节。

已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者禁用本品。已在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。棕榈帕利哌酮酯可转化为帕利哌酮，是利培酮的代谢产物。

痴呆相关精神病老年患者死亡率增加 接受过抗精神病药物治疗的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。主要在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中进行的 17 项安慰剂对照试验（众数用药时间为 10 周）分析结果显示，接受药物治疗受试者的死亡风险是接受安慰剂治疗受试者死亡风险的 1.6 至 1.7 倍。在一项典型的为期 10 周的对照试验中，接受药物治疗受试者的死亡率约为 4.5%，而安慰剂组受试者的死亡率约为 2.6%。尽管死因不同，大多数死因本质上属于心血管类（如心脏衰竭、猝死）或感染类疾病（如肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，接受传统抗精神病药物治疗也可能导致死亡率增加。观察性研究中的死亡率增加在多大程度上可以归因于抗精神病药物，而不是受试者的某些特征，目前尚不清楚。本品尚未获批用于治疗痴呆相关精神病患者（参见警示语）。 在痴呆相关精神病老年患者中发生的中风等脑血管不良反应 在患有痴呆的老年受试者中进行的利培酮、阿立哌唑、奥氮平安慰剂对照试验表明，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受研究药物治疗的受试者脑血管不良反应（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）乃至死亡的发生率更高。尚未在痴呆老年患者中开展针对口服帕利哌酮、棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）或本品的研究。这些药物尚未获批用于治疗痴呆相关精神病患者（参见警示语）。 神经阻滞剂恶性综合征 神经阻滞剂恶性综合征（NMS）是一种可能致命的症候群，与抗精神病药物（包括帕利哌酮）相关。NMS 的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态改变（包括谵妄）和自主神经不稳定症状（脉搏不规则、血压不稳定、心动过速、发汗和心律不齐）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。 如果患者疑似出现 NMS，应立即停用本品，并进行对症治疗和症状监测。 QT 间期延长 帕利哌酮可引起校正后的 QT（QTc）间期小幅延长。应避免将帕利哌酮与其他已知可延长 QTc 的药物联用，包括 IA 类（如奎尼丁和普鲁卡因胺）或 III 类抗心律失常药物（如胺碘酮和索他洛尔）、抗精神病药物（如氯丙嗪和甲硫哒嗪）、抗生素（如加替沙星和莫西沙星）或任何其他已知可延长 QTc 间期的药物。患有先天性长 QT 综合征和既往患有心律失常类疾病的患者应避免使用帕利哌酮。 在以下特定情况下，使用延长 QTc 间期的药物可能增加发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险，包括 1. 心动过缓； 2. 血钾过少或血镁过少； 3. 联合使用其他延长 QTc 间期的药物和 4. QT 间期存在先天性延长。 通过一项在成年受试者中进行的口服帕利哌酮双盲、阳性对照（莫西沙星单剂量 400 mg）、多中心全面 QT 研究，以及针对棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的四项固定剂量疗效研究和一项维持研究，评估帕利哌酮对 QT 间期的影响。 在全面 QT 研究（n = 141）中，受试者接受 8 mg 速释口服帕利哌酮给药（n = 50）后，第 8 天第 1.5 小时的 QTcLD（采用特定群体线性衍生法按心率校正的 QT 间期）较基线平均增加（减去安慰剂组）12.3msec（90% CI：8.9；15.6）。受试者接受 8 mg 速释帕利哌酮给药后的稳态血浆浓度峰值均值（Cmax ss = 113 ng/mL）约为接受 525 mg 最大推荐剂量本品三角肌给药后暴露量的 2 倍（预估中位数 Cmax ss = 56 ng/mL）。在这项研究中，受试者接受 4 mg 速释口服帕利哌酮给药后（Cmax ss = 35 ng/mL），第 2 天第 1.5 小时的 QTcLD 增加（减去安慰剂组）6.8msec（90% CI：3.6；10.1）。 在针对棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的四项固定剂量疗效研究中，无受试者的 QTcLD 变化超过 60msec，也无受试者在任何时间点 QTcLD 值>500msec。在维持研究中，无受试者的 QTcLD 变化>60msec，1 例受试者的 QTcLD 值达到 507msec（根据 Bazett 公式校正的 QT[QTcB]值为 483msec），该受试者的心率为 45 次/分钟。 在精神分裂症受试者中进行的本品长期维持试验表明，开放期有 1 例受试者（480msec。 迟发性运动障碍 接受抗精神病药物治疗的患者可能出现迟发性运动障碍。这是一种潜在不可逆、不自主的运动障碍综合征。这一综合征似乎在老年患者（尤其是老年女性患者）中发生率最高，但无法预测哪些患者会出现该综合征。尚不清楚抗精神病药物引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。 随着患者治疗时间的延长和药物累积量增加，发生迟发性运动障碍的风险和出现不可逆的可能性增加，但是，该综合征在相对短期的低剂量治疗后也有可能发生，停药后也有可能发生。 如停止抗精神病药物治疗，该综合征可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能会掩盖潜在的疾病进展情况。症状抑制对该综合征的长期影响未知。 考虑到这些因素，处方本品时，应尽最大可能减少迟发性运动障碍的发生。长期的抗精神病药物治疗一般应仅限以下患者： 1. 已知抗精神病药物治疗有效的慢性疾病患者，以及 2. 其他有同样疗效且潜在损害更小的替代疗法不可用或不适用的患者。如果患者确实需要长期治疗，应当采用能够产生令人满意的临床疗效的最小剂量和最短治疗时间。应定期评估是否需要继续进行治疗。 若在接受本品的患者中发现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停用药物。应考虑本品的长效性。某些患者虽然出现了此综合征，但可能仍需要使用本品进行治疗。 代谢变化 非典型抗精神病药物会引起代谢变化，可能增加心血管/脑血管不良反应的风险。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重升高。虽然所有同类药物都会引起一些代谢变化，每种药物的风险特征各不相同。 高血糖和糖尿病 所有种类的非典型抗精神病药物均报告了高血糖和糖尿病，某些严重病例甚至出现酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。这些病例中的大部分是在上市后的临床使用和流行病学研究中而非在临床试验中观察到的。高血糖和糖尿病在接受本品治疗的试验受试者中已有报告。由于精神分裂症可能增加患者患糖尿病的风险，而普通人群糖尿病发病率也不断增加，所以对于使用非典型抗精神病药物和血糖异常的关系，很难进行评估。由于这些混杂因素，无法完整地解释使用非典型抗精神病药物和高血糖相关不良事件的关系。但是，流行病学研究显示，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生高血糖相关不良反应的风险增加。 确诊糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物后，应进行常规监测，以防止血糖控制恶化。存在患糖尿病风险（如肥胖和糖尿病家族史）的患者开始使用非典型抗精神病药物治疗后，应在治疗开始时和治疗过程中定期进行空腹血糖检测。任何使用非典型抗精神病药物治疗的患者均应当对以下高血糖的症状进行监测，包括烦渴、多尿、多食和无力。使用非典型抗精神病药物治疗期间的患者若出现高血糖的症状，应该进行空腹血糖测试。在某些病例中，当停用非典型抗精神病药物时，高血糖得以缓解，但有些患者尽管停用了可疑药物，仍需继续进行抗糖尿病治疗。 在精神分裂症患者中进行的本品长期维持研究的数据见表 8。 表 8. 在精神分裂症患者中进行的本品长期维持研究观察到的空腹血糖变化 开放期 （相对于开放期基线） 双盲期 （相对于双盲期基线） 棕榈帕利哌酮酯a 安慰剂 本品 较基线变化均值（mg/dL） n = 397 n = 120 n = 138 血清葡萄糖较基线变化 1.2 -1.6 -1.2 出现变化的患者比例 n = 397 n = 128 n = 148 血清葡萄糖 正常至偏高 （13.13 ng/mL，女性>26.72 ng/mL），本品组出现此情况的男性比例超过安慰剂组（46% vs. 25%），本品组出现此情况的女性比例也超过安慰剂组（32% vs. 15%）。在双盲期，本品组有 1 例女性受试者（2.4%）发生了闭经不良反应，而安慰剂组的女性受试者未发生潜在的催乳素相关不良反应。两治疗组的男性受试者均未发生潜在的催乳素相关不良反应。 在双盲期之前（长期维持研究中为期 29 周的开放期），男性受试者（N = 368）和女性受试者（N = 122）的基线血清催乳素均值（SD）分别为 17.1（13.55）ng/mL 和 51.6（40.85）ng/mL。开放期结束时进行本品单剂量给药 12 周后，男性受试者（N = 322）和女性受试者（N = 107）的血清催乳素均值（SD）分别为 25.8（13.49）ng/mL 和 70.6（40.23）ng/mL。在开放期，27% 的女性受试者和 42% 的男性受试者出现催乳素较基线升高超过参考范围，发生潜在的催乳素相关不良反应的女性受试者比例高于男性受试者（7.9% vs. 3.7%）。女性受试者中最常见的（ ≥ 3%）潜在的催乳素相关不良反应包括闭经（4.7%）和溢乳（3.1%）。在开放期，观察到的男性受试者中潜在的催乳素相关不良反应发生率未超过 3%。 认知和运动受损的可能性 接受本品治疗的受试者报告了嗜睡、镇静、头晕不良反应（参见【不良反应】）。包括本品在内的抗精神病药物有可能会损害判断、思考或运动能力。患者应当谨慎从事需要精神集中的活动，例如操作危险的机器或驾驶机动车辆，直至他们可以合理地确定帕利哌酮治疗不会对他们产生不良的影响。 惊厥发作 在长期维持研究中，没有惊厥发作或惊厥的报告。棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的关键性临床研究包括 4 项在精神分裂症患者中进行的固定剂量、双盲、安慰剂对照研究。研究中，接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）治疗的受试者有 40）或上升 10 分（如基线评分 ≤ 40）、故意自我损伤、暴力行为、自杀/杀人意念，或 PANSS 特定评分项在连续两次评估中 ≥ 5（如基线最大值 ≤ 3）或 ≥ 6（如基线最大值为 4）。 预先计划的期中分析显示，相比接受安慰剂给药的受试者，接受本品治疗的受试者至复发时间更长，比较具有显著统计学意义，而且由于显示出疗效，研究提前终止。根据观察，两个治疗组最常见的复发原因为 PANSS 总分增加，其次为因精神病类疾病住院。 安慰剂组 23% 的患者和本品组 7.4% 的患者发生了复发。相比接受安慰剂治疗的患者，随机分组至本品组的患者至复发时间更长，比较具有显著统计学意义。图 1 为根据治疗组分类的至复发时间 Kaplan-Meier 曲线。 对人群亚组的审查并未显示出各性别、年龄或人种亚组间具有临床意义的反应差异。 图 4. 复发a患者随时间累积比例的 Kaplan-Meier 曲线-期中分析 a 安慰剂组的中位至复发时间为 274 天。由于本品组复发受试者的百分数太低（7.4%），不可估计该组的中位至复发时间。 非劣效性研究 非劣效性研究中，1429 例急性症状受试者（基线 PANSS 总分均值：85.7）入组了开放期，接受为期 17 周的棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）治疗。剂量可在第 5 周和第 9 周注射时调整（即 50 mg、75 mg、100 mg 或 150 mg），注射部位可为三角肌或臀肌。第 14 周和第 17 周时，满足随机化标准的受试者中，1016 例受试者以 1：1 比例随机进入为期 48 周的双盲期，持续接受每月注射的棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型），或转换至本品治疗，剂量为第 9 周和第 13 周时棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的 3.5 倍。为保持盲态，受试者每 3 个月接受 1 次本品给药，其余月份接受安慰剂药物注射。 该研究的主要疗效终点为，基于 Kaplan-Meier48 周累积生存率估值，在为期 48 周的双盲期终点时仍未复发的受试者比例[本品组：91.2%，棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）组：90.0%]。双盲期间，本品组和棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）组的平均（SD）暴露时间分别为 295（88）天和 287（96）天。由于两治疗组发生复发的受试者比例较低，两组的中位至复发时间均无法估计。两治疗组的疗效差异（95% CI）为 1.2%（-2.7%，5.1%），满足了预先设定的非劣效性标准（界值为-15%）。因此，本品非劣效于棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）。开放性稳定期间，基于个人和社会功能量表（PSP）观察到的功能改善，在双盲期间两治疗组均得以维持。 中国亚组的分析结果与研究总体结果一致。 图 5. 本品较棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）至复发时间 Kaplan-Meier 图

遗传毒性 在体外 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验中，棕榈帕利哌酮酯未显示出遗传毒性。在体外 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验中，帕利哌酮未显示出遗传毒性。 生殖毒性 尚未进行棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）的生殖毒性试验。 在一项生育力试验中，大鼠经口给予帕利哌酮的给药剂量达 2.5 mg/kg/天[以 mg/m2计，为帕利哌酮口服人最大推荐剂量（MRHD）（12 mg/天）的 2 倍]，雌性大鼠的妊娠率未受影响，但是在该剂量可见胚胎着床前和着床后丢失率增加、活胎数轻度降低，也可见轻度母体毒性，剂量为 0.63 mg/kg/天（以 mg/m2计，为 MRHD 的一半）时这些指标未见影响。雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量达 2.5 mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。 在一项利培酮（利培酮在犬和人体内广泛转化为帕利哌酮）的 Beagle 犬重复给药毒性试验中，所有剂量[0.31-5.0 mg/kg/天，以 mg/m2计为利培酮口服 MRHD（10 mg）的 1.0-16 倍]均可使血清睾酮减少、精子活力和浓度下降；停药两个月后，血清睾酮和精子参数部分恢复，但仍处于降低水平。 妊娠大鼠于器官发生期肌内注射棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型），剂量达 250 mg/kg 时未观察到与给药相关的子代影响，该剂量是棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）MRHD（525 mg，以帕利哌酮计）的约 3 倍（以 mg/m2计）。 妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予帕利哌酮，剂量达帕利哌酮口服 MRHD（12 mg/天）的 8 倍（以 mg/m2计）时未观察到胎仔畸形发生率升高。 利培酮（利培酮可以广泛地转化为帕利哌酮）进行了经口给药生殖毒性试验。妊娠小鼠给予利培酮 MRHD10 mg 的 4.8-6.4 倍剂量（以 mg/m2计）时，其子代观察到腭裂，在 MRHD 的 6.4 倍剂量时出现母体毒性。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给予利培酮剂量高达 MRHD10 mg/天的 9.6 倍（以 mg/m2 计）时未见致畸性。妊娠大鼠给予利培酮 MRHD（以 mg/m2计）的 1.0 倍，其子代成年后的学习能力受损；妊娠大鼠给予利培酮 MRHD 的 0.8-1.9 倍，胎仔脑部神经元细胞死亡增加，子代出生后发育和生长延迟。 在利培酮大鼠生殖毒性试验中，经口给予低于利培酮 MRHD 的剂量（以 mg/m2计）时发现幼鼠死亡，目前尚不清楚死亡原因是药物对胎仔和幼仔的直接影响，还是药物对母体的影响。 致癌性 尚未进行棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）的致癌性试验。 在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）肌内注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为 16、47、94 mg/kg/月时可见乳腺腺癌的发生率增加，按 mg/m2计，上述剂量分别相当于棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）MRHD（525 mg，以帕利哌酮计）时的约 0.2、0.6、1 倍，未确定无影响剂量。雄性大鼠在剂量为棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）MRHD 的约 0.6 和 1 倍（以 mg/m2计）时，可见乳腺腺瘤、纤维腺瘤和癌的发生率增加。尚未在小鼠中进行棕榈帕利哌酮酯的致癌性试验。 在 Swissalbino 小鼠和 Wistar 大鼠中进行了利培酮（利培酮在大鼠、小鼠和人体中广泛转化为帕利哌酮）的致癌性试验。掺食法给予利培酮，小鼠连续 18 个月，大鼠连续 25 个月，日剂量为 0.63、2.5、10 mg/kg/天，在雄性小鼠中未达到最大耐受量。结果显示，垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺腺癌的发生率出现了具有统计学意义的升高，对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮口服 MRHD（以 mg/m2计）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药后发现乳腺、脑垂体和内分泌胰腺肿瘤的发生率增加，被认为是多巴胺 D2受体长期拮抗和高催乳素血症所致。在啮齿类动物中的这些肿瘤发现与人类风险的相关性尚不明确。 幼龄动物毒性 尚未进行棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）的幼龄动物毒性试验。 幼龄大鼠于 24 日龄至 73 日龄经口给予帕利哌酮，在一项学习和记忆测试中仅在雌性大鼠中观察到可逆性损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天，该剂量的帕利哌酮血药浓度（AUC）与青少年给药剂量 12 mg/天的 AUC 相似。在高剂量 2.5 mg/kg/天（该剂量的帕利哌酮血药浓度是青少年给药剂量的 2-3 倍）时，未观察到其他对神经行为或生殖发育的一致性影响。 幼龄犬连续 40 周每日经口给予利培酮（利培酮在动物和人体中可以广泛地代谢为帕利哌酮）0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和骨密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天，该剂量的利培酮 + 帕利哌酮的血药浓度（AUC）与儿童和青少年给予利培酮 MRHD6 mg/天时的 AUC 相似。此外，在所有剂量下均观察到雄犬和雌犬的性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌犬的上述不良影响未显示或基本未显示出可逆性。 其他 小型猪肌内注射棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）剂量达 525 mg（以帕利哌酮计，相当于 MRHD），评估注射部位毒性，与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）相比，注射部位炎症反应更重及进展更快，未研究这些发现的可逆性。

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