棕榈酸帕利哌酮注射液（醒必达）

Paliperidone Palmitate Injection 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2023年9月28日 增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰...展开

主要成份：棕榈酸帕利哌酮 化学名称：(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯 化学结构式：[图片]分子式：C39H57FN4O4 分子量...展开

按 C23H27FN4O3计 0.75 mL：75 mg；1.0 mL：100 mg；1.5 mL：150 mg

本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

给药方式 每次注射都必须由专业医护人员操作。 只要产品和包装容器许可，注射制剂在使用前都应目视检查有无异物和变色。 本品仅供肌肉注射使用。不能用于其他任何给药方式。不要将药物注射到血管内。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。注射时，应缓慢地注入三角肌或臀肌深部。 必须使用本品包装盒中提供的针头进行本品注射。 在将本品注入三角肌时，应根据患者的体重情况确定所用的针头型号： · 体重大于和等于 90 kg（ ≥ 200 lb）的患者应使用 1.5 英寸的 22 号针头进行注射。 · 体重小于 90 kg（ 0.3 的受试者的百分比（总评分规定为各项分数总和除以项目数量） b：对于静坐不能，在终点时 Barnes 静坐不能评定量表总体评分 ≥ 2 的受试者的百分比 c：对于运动障碍，在终点时异常不自主运动量表上前 7 项的任何一项的评分 ≥ 3 或前 7 项的两项或更多项的评分 ≥ 2 的受试者的百分比 d：接受抗胆碱药物治疗 EPS 的受试者的百分比 表 6. 按 MedDRA 首选术语分类的 EPS 相关事件 帕金森症组包括：锥体外系反应、肌张力亢进、肌肉骨骼僵直、帕金森症、流涎、面具脸、肌紧张、运动功能减退 运动机能亢进组包括：静坐不能、不宁腿综合征、躁动 运动障碍组包括：运动障碍、舞蹈手足徐动症、肌肉抽搐、肌阵挛、迟发性运动障碍 肌张力障碍组包括：肌张力障碍、肌痉挛 在精神分裂症受试者中进行的维持期治疗的各期结果表明各项发现均是可比的。在为期 9 周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，按评定量表的发生率评估的本品 100 mg 组出现帕金森症和静坐不能的受试者比例（分别为 18% 和 11% 高于本品 50 mg 组（分别为 9% 和 5%）和安慰剂组（分别为 7% 和 4%）。 在精神分裂症受试者中进行的为期 13 周的研究中（初始剂量为 150 mg），本品 150/25 mg、150/100 mg 和 150/150 mg 治疗组出现的任何 EPS 的发生率与安慰剂组（8%）相近，分别为 6%、10% 和 11%，但表现出剂量相关性。运动机能亢进是本研究中最常见的 EPS 相关不良事件类别，在安慰剂组（4.9%）和本品 150/100 mg（4.8%）和 150/150 mg（5.5%）组报告的发生率相近，但 150/25 mg 组的发生率较低（1.3%）。 肌张力障碍 肌张力障碍的症状，肌肉群异常收缩时间延长可能在治疗的前几天在某些易感人群中出现。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时进展到咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和或吐舌。虽然这些症状会在低剂量水平上出现，但它们在高效价第一代抗精神病药物的较高剂量水平上出现的频率更高、严重程度更高。在男性和较年轻人群中观察到急性肌张力障碍的风险增加。 疼痛评估和注射部位局部反应 在精神分裂症受试者中进行的 2 项为期 13 周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总分析数据中，受试者采用视觉模拟量表（0 = 无疼痛到 100 = 无法忍受的疼痛）进行评估，从第一次注射到最后一次注射，所有治疗组报告的注射疼痛的平均强度均有下降（安慰剂：10.9-9.8；25 mg：10.3-7.7；50 mg：10.0-9.2；100 mg：11.1-8.8）。为期 9 周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验和维持期试验的双盲期均有类似发现。 在精神分裂症受试者中进行的为期 13 周的研究（起始剂量为 150 mg）中，硬结、发红或肿胀很少发生，一般为轻度，而且随着时间而减少，本品组和安慰剂组的发生率相近（由盲态的研究人员评估）。研究者对安慰剂组和本品组的注射疼痛的评分相近。研究者在第一次注射后评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为 69-100%。在第 92 天，研究者评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为 95-100%。 临床试验中报告与口服帕利哌酮片有关的其他不良反应 以下是口服帕利哌酮的临床研究中报告的其他不良反应一览表： 心脏疾病：左束支传导阻滞、窦性心律失常 胃肠道疾病：腹痛、小肠梗阻 全身性疾病及给药部位各种反应：水肿、外周水肿 免疫系统疾病：速发过敏反应 感染及侵染类疾病：鼻炎 肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉骨骼痛、斜颈、牙关紧闭 神经系统疾病：癫痫大发作、帕金森氏步态、短暂性脑缺血发作 精神病类：睡眠障碍 生殖系统和乳腺疾病：乳房充血 呼吸系统、胸及纵隔疾病：咽喉疼痛、吸入性肺炎 皮肤和皮下组织疾病：丘疹样皮疹 血管与淋巴管类疾病：低血压、缺血 上市后经验 帕利哌酮经批准后使用过程中发现下述不良反应：血管性水肿、肠梗阻、梦游症、舌肿、血栓性血小板减少性紫癜、尿失禁和尿潴留。由于这些不良反应来自不确定群体的自发报告，难以确切估计不良反应发生率或确定不良反应与药物暴露量之间的因果关系。 在上市后经验中，有报告既往耐受口服利培酮或口服帕利哌酮的患者在接受本品注射后出现了速发过敏反应。 帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。口服利培酮和利培酮长效注射剂的不良反应参见这些药物说明书中的不良反应章节。

本品禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者。已在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。本品会转化为帕利哌酮，是利培酮的代谢产物。

痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高 使用非典型性抗精神病药物治疗痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对大多在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中进行的 17 项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为 10 周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的 1.6-1.7 倍。在一项典型的 10 周对照试验中，药物治疗组的死亡率为 4.5%，安慰剂对照组为 2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示，与非典型性抗精神病药物相似，传统抗精神病药物也可能会增高死亡率。在观察性研究中见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药物的原因而不是病人躯体疾患所致目前尚不清楚。本品未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见【警示语】）。 痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件（包括中风） 在老年痴呆患者中进行的安慰剂对照临床试验中，接受利培酮、阿立哌唑及奥氮平治疗的患者的脑血管不良事件（脑血管意外及短暂性脑缺血发作），包括死亡的发生率高于安慰剂治疗组。尚未在老年痴呆患者中开展针对帕利哌酮口服制剂、本品以及本品 3 个月缓释注射混悬剂的研究。这些药物未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见【警示语】）。 神经阻滞剂恶性综合征 神经阻滞剂恶性综合征（NMS），是一种可能致命的症候群，与抗精神病药物（包括帕利哌酮）相关。 NMS 的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态不稳定（包括谵妄）、自主神经不稳定症状（脉搏或血压不规则、心动过速、发汗和心律不齐）。其他体征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。 如果患者疑似出现 NMS，应立即停用本品，并进行对症治疗和症状监测。 QT 间期延长 帕利哌酮会导致校正后的 QT（QTc）间期适度延长。应避免联合使用帕利哌酮与其他已知会延长 QTc 间期的药物，包括 IA 类（例如，奎尼丁、普鲁卡因胺）或 III 类（例如，胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物、抗精神病药物（例如，氯丙嗪、硫利达嗪）、抗生素（例如，加替沙星、盐酸莫西沙星），或已知会延长 QTc 间期的任何其他类药物。还应避免在患有先天性长 QT 间期综合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。 某些情况下使用可延长 QTc 间期的药物可能会增加发生尖端扭转型室速和/或猝死的风险，包括 1. 心动过缓；2. 低钾血症或低镁血症；3. 联合使用其他会延长 QTc 间期的药物；4. 出现先天性 QT 间期延长。 在成年精神分裂症和分裂情感障碍患者中进行的一项双盲、活性药物对照（盐酸莫西沙星 400 mg，单剂量）、多中心 QT 研究和在精神分裂症成人患者中进行的三项安慰剂和活性药物对照、6 周固定剂量疗效试验中分别对口服帕利哌酮片对 QT 间期的影响进行了评估。 在 QT 研究（n = 141）中，受试者接受 8 mg 速释口服帕利哌酮给药（n = 50）后，第 8 天第 1.5 小时的 QTcLD 较基线平均增加（减去安慰剂组）12.3msec（90%CI：8.9；15.6）。受试者接受 8 mg 速释帕利哌酮给药后的稳态血浆浓度峰值均值（Cmaxss = 113 ng/mL）是三角肌注射本品的推荐最大剂量 150 mg 后暴露量的 2 倍以上（预估中位 Cmaxss = 50 ng/mL）。在同一研究中，受试者接受 4 mg 速释口服帕利哌酮给药后（Cmaxss = 35 ng/mL），第 2 天第 1.5 小时的 QTcLD 增加（减去安慰剂组）6.8msec（90%CI：3.6；10.1）。 在对精神分裂症受试者口服帕利哌酮缓释片进行的三项固定剂量疗效研究中，在各个时间点测得的心电图（ECG）结果显示，口服帕利哌酮 12 mg 组只有一名受试者在第 6 天的一个时间点发生了超过 60msec 的改变（增加 62msec）。 在精神分裂症受试者中进行的本品四项疗效研究中，无受试者的 QTcLD 变化超过 60msec，也无受试者在任何时间点 QTcLD 值>500msec。在维持期研究中，无受试者的 QTcLD 变化超过 60msec，1 例受试者的 QTcLD 值为 507msec（Bazett 校正 QT 间期[QTcB]值为 483msec），该受试者的心率为 45 次/分钟。 迟发性运动障碍 接受抗精神病药物治疗的患者可能发生迟发性运动障碍，这是一种潜在不可逆、不自主的运动障碍综合征。该综合征似乎在老年患者（尤其是老年女性患者）中发生率最高，但无法预测哪些患者会出现该综合征。尚不清楚各种抗精神病药物引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。 出现迟发性运动障碍的风险及其变为不可逆的可能性似乎随着患者治疗时间的延长和药物累积量的增加而增加，但该综合征也有可能在相对短期的低剂量治疗后出现。停药后也有可能出现。 如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能会掩盖潜在的疾病进展情况。该症状的抑制对此综合征长期病程的影响尚不清楚。 出于这些因素的考虑，应以一种最有可能将迟发性运动障碍的发生风险降至最小的方式处方本品。长期的抗精神病药物治疗通常应仅限以下患者：1. 已知抗精神病药物治疗有效的慢性疾病患者，以及 2. 其他有同样疗效且潜在损害更小的替代疗法不可用或不适用的患者。如果患者确实需要长期治疗，应当采用能够产生令人满意的临床疗效的最小剂量和最短疗程。应定期重新评估是否需要继续进行治疗。 如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停止用药。但是，一些患者虽然出现该综合征，可能仍需要使用本品进行治疗。 代谢变化 非典型抗精神病药物会引起代谢变化，可能会增加心血管或脑血管不良反应的风险。这些代谢变化包括高血糖症、血脂异常、体重增加。虽然这类药物都显示可导致代谢变化，每种药物的风险特征各不相同。 高血糖症和糖尿病 接受所有非典型抗精神病药物治疗的患者均报告了高血糖症和糖尿病，某些严重病例甚至出现酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。这些病例中的大部分是在上市后临床使用和流行病学研究中而非在临床试验中观察到的。接受本品治疗的试验受试者中已报告了高血糖症和糖尿病。考虑到在精神分裂症患者中发生糖尿病的风险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加，因此很难评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系。考虑到这些混杂因素，无法完整地解释非典型抗精神病药物的使用与高血糖症相关不良事件之间的关系。但流行病学研究显示接受非典型性抗精神病药物治疗的患者中发生高血糖症相关不良反应风险增加。 确诊为糖尿病的患者接受非典型抗精神病药物治疗应进行定期监测，以防止血糖控制恶化。存在患糖尿病风险因素（例如肥胖和糖尿病家族史）的患者接受非典型抗精神病药物治疗应在治疗开始时和治疗过程中定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者均应当对高血糖症状进行监测，包括烦渴、多尿、多食和无力。在接受非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在某些病例中，停止使用非典型抗精神病药物后，高血糖症得以痊愈，但有些患者尽管停止使用了疑似药物，仍需进行抗糖尿病治疗。 表 7 显示的是来自 4 项在精神分裂症受试者中进行的安慰剂对照、固定剂量的临床研究（1 项为 9 周，3 项为 13 周）的汇总数据。 表 7. 4 项在精神分裂症受试者中进行的为期 9-13 周的安慰剂对照、固定剂量研究的空腹血糖变化 a 初始三角肌注射 150 mg，随后每隔 4 周通过三角肌或臀肌注射 25 mg、100 mg 或 150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg 和 100 mg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见【临床试验】）。 一项在精神分裂症受试者中进行的长期开放性药代动力学和安全性研究对最高剂量（150 mg）进行了评价，本品可引起血清葡萄糖水平的变化，29 周（n = 109）时的平均变化值为-0.4 mg/dL，53 周（n = 100）为 + 6.8 mg/dL。 血脂异常 在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂异常变化。 表 8 显示的是来自在精神分裂症受试者中进行的 4 项安慰剂对照（1 项为 9 周，3 项为 13 周）的汇总数据。 表 8. 在精神分裂症受试者中进行的 4 项为期 9-13 周的安慰剂对照、固定剂量研究的空腹血脂变化 a 初始三角肌注射 150 mg，随后每隔 4 周通过三角肌或臀肌注射 25 mg、100 mg 或 150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg 和 100 mg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见【临床试验】）。 在一项精神分裂症受试者中进行的长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量（150 mg），血脂较基线变化值请见表 9。 表 9. 精神分裂症受试者长期、开放性、药代动力学和安全性研究的空腹血脂变化 体重增加 在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到体重增加。建议对体重进行临床监测。 在精神分裂症受试者中进行的 4 项安慰剂对照、固定剂量研究（1 项为 9 周，3 项为 13 周）获得的体重变化均值和体重增加幅度 ≥ 体重 7% 的受试者比例见表 10。 表 10. 在精神分裂症受试者中进行的 4 项为期 9-13 周的安慰剂对照、固定剂量研究的体重变化均值（kg）和体重增加 ≥ 7% 的受试者比例 a 初始三角肌注射 150 mg，随后每隔 4 周通过三角肌或臀肌注射 25 mg、100 mg 或 150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg 和 100 mg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见【临床试验】）。 在一项长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量（150 mg），本品相关的体重平均变化分别为 + 2.4 kg（29 周，n = 134）和 + 4.3 kg（53 周，n = 113）。 高催乳素血症 和拮抗多巴胺 D1受体的其他药物一样，帕利哌酮也可使催乳素水平升高，而且该升高作用在长期治疗期间持续存在。帕利哌酮具有与利培酮（该药较其他抗精神病药物具有较高的催乳素升高作用）类似的催乳素升高作用。 无论病因如何，高催乳素血症都会抑制下丘脑促性腺激素（GnRH），从而减少垂体促性腺激素的分泌。这一结果反过来会通过损害女性和男性患者的性腺类固醇激素合成从而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高药物的患者中报告了乳溢、闭经、男性乳房增大和阳萎。当长期存在伴有性腺机能减退的高催乳素血症时，可能会导致女性和男性受试者的骨密度降低。 组织培养试验显示，在体外约有三分之一的人类乳腺癌与催乳素有关，在考虑是否向既往检测出乳腺癌的患者开具这些药物时，催乳素将是一个具有潜在重要意义的因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞腺瘤病（乳腺癌、垂体和胰腺瘤）发生率增加（见【药理毒理】）。到目前为止进行的临床研究和流行病学研究均未证实长期给予此类药物与人体肿瘤形成之间有任何关联，但现有证据非常有限，尚无法得出结论。 在精神分裂症患者中进行的本品长期维持研究（研究 PSY-3001；见【临床研究】）中，双盲期任何时间点观察到催乳素较开放期基线水平升高，且超出参考范围（男性>18 ng/mL，女性>30 ng/mL）的男性受试者比例本品组高于安慰剂组（51.9%vs.29.0%），女性受试者比例也是本品组高于安慰剂组（50.5%vs.42.9%）。在双盲期间，本品组有 4 例女性受试者（4.2％）出现可能的催乳素相关不良反应（闭经 N = 2；乳溢 N = 1；月经不规律 N = 1），而安慰剂组有 2 例女性受试者（2.2％）出现可能的催乳素相关不良反应（闭经 N = 1；乳房疼痛 N = 1）。本品组有 1 例男性受试者（0.9％）出现勃起功能障碍，安慰剂组中有 1 例男性受试者（0.9％）出现男性乳房增大。 在双盲期之前（长期维持研究中为期 33 周的开放期），男性受试者（N = 490）和女性受试者（N = 358）的基线血清催乳素均值（SD）分别为 14.9（22.3）ng/mL 和 35.2（39.6）ng/mL。开放期结束时，男性受试者（N = 470）和女性受试者（N = 333）的血清催乳素均值（SD）分别为 24.7（22.5）ng/mL 和 59.5（38.1）ng/mL。在开放期，49.2% 的女性受试者和 47.7% 的男性受试者出现催乳素较基线升高超过参考范围，发生可能的催乳素相关不良反应的女性受试者比例高于男性受试者（5.3%vs.1.8%）。女性受试者中闭经发生率为 2.5％，而男性受试者中未报告发生率超过 2% 的可能与催乳素相关的不良反应。 直立性低血压和晕厥 由于具有α-肾上腺素能阻滞作用，帕利哌酮在部分患者中可能引起直立性低血压和晕厥。在 4 项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，在 25 mg-150 mg 的推荐剂量范围内，本品治疗组报 18/36 告发生晕厥的受试者比例40 分）或增加 10 分（如果基线评分 ≤ 40 分）；蓄意自伤；暴力行为；自杀/杀人倾向；特定 PANSS 项目在连续 2 次评估得分均 ≥ 5 分（如果基线最高评分 ≤ 3 分）或 ≥ 6 分（如果基线最高评分为 4 分）。主要疗效指标为至复发时间。预设的期中分析显示本品治疗组的至复发时间显著长于安慰剂组，具有统计学意义，且本研究因疗效的持续性已被证实而提前终止。安慰剂组和本品治疗组出现复发的受试者比例分别为 34% 和 10%。两组间差异具有统计学意义，且本品更优。不同治疗组至复发时间的 Kaplan-Meier 图请见图 1。安慰剂组的至复发时间显著短于本品治疗组，具有统计学意义。人群亚组分析未发现疗效在性别、年龄或人种方面具有临床显著性差异。 图 1. 随时间复发的受试者累计比例的 Kaplan-Meier 图（精神分裂症研究） 单药治疗与口服抗精神病药物治疗的长期对照研究（研究 6：SCH-3006） 一项在有入狱史的精神分裂症受试者中进行的长期、随机、可变剂量研究确定了本品相对于选定的口服抗精神病药物在延迟治疗失败时间方面的疗效。受试者筛选期长达 14 天，随后是为期 15 个月的治疗期，在此期间观察治疗失败。 主要终点是至首次治疗失败时间。治疗失败定义为出现下述任一种情况：被捕和/或入狱；因精神病住院；因安全性或耐受性而停用抗精神病药物；因疗效不足而补充使用其他抗精神病药物；为防止因精神病住院需要提高精神病看护水平；因疗效不足而停用抗精神病药物；自杀。治疗失败由事件监测委员会（EMB）确定，该委员会对治疗分配保持盲态。共有 444 例受试者被随机分配接受本品（N = 226；中位剂量：100 mg）治疗或接受 7 种预先指定的常用口服抗精神病处方药物之一的可变剂量治疗（N = 218；阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平或利培酮）。由研究者为受试者选择适当的口服抗精神病药物。相比接受口服抗精神病药物治疗的受试者，接受本品治疗的受试者的至首次治疗失败时间更长，具有统计学意义。接受本品治疗的受试者和接受抗精神病药物治疗的受试者的中位至治疗失败时间分别为 416 天和 226 天。至首次治疗失败时间的 Kaplan-Meier 图见图 2。按类别总结的首次治疗失败事件的发生率见表 13。与口服抗精神病药物组相比，本品组的至首次被捕和/或入狱或因精神病住院时间更长，具有统计学意义。 图 2. 在有入狱史的精神分裂症患者中进行的一项长期、随机、可变剂量研究中的至首次治疗失败时间的 Kaplan-Meier 图（精神分裂症研究 6） 表 13. 在有入狱史的精神分裂症患者中进行的一项长期、随机、可变剂量研究中的复合终点的构成（精神分裂症研究 6） a 基于 Cox 回归模型进行至事件发生时间分析时本品与口服抗精神病药物的风险比。注意整个试验期间风险比不是恒定的。 b 退出研究的受试者停药后收集到的相关事件的分析结果与次要终点的预定分析结果一致。

遗传毒性 在体外 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验中，棕榈酸帕利哌酮未显示出遗传毒性。在体外 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验中未见帕利哌酮具有遗传毒性。 生殖毒性 尚未进行棕榈酸帕利哌酮的生育力试验。 在一项生育力试验中，大鼠经口给予帕利哌酮的给药剂量高达 2.5 mg/kg/天[以 mg/m2计，为帕利哌酮人最大推荐剂量（MRHD）（12 mg/天）的 2 倍]，雌性大鼠的妊娠率未受影响，但是在该剂量可见胚胎着床前和着床后丢失率增加、活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性，剂量为 0.63 mg/kg/天（以 mg/m2计，为 MRHD 的一半）时这些指标未见影响。雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达 2.5 mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。 在一项利培酮（利培酮在犬和人体内广泛转化为帕利哌酮）的 Beagle 犬重复给药毒性试验中，所有剂量[0.31-5.0 mg/kg/天，以 mg/m2计为利培酮口服 MRHD（10 mg/天）的 1.0-16 倍]均可使血清睾酮减少、精子活力和浓度下降；停药两个月后，血清睾酮和精子参数部分恢复，但仍处于降低水平。 妊娠大鼠在器官形成期肌内注射棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型），剂量高达 250 mg/kg 时未观察到与给药相关的子代影响，该剂量是棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD（150 mg，以帕利哌酮计）的 10 倍（以 mg/m2计）。 妊娠大鼠和兔在器官形成期经口给予帕利哌酮，剂量高达帕利哌酮口服 MRHD（12 mg/天）的 8 倍（以 mg/m2计）时未观察到胎仔畸形发生率升高。 利培酮（利培酮可以广泛地转化为帕利哌酮）进行了经口给药生殖毒性试验。妊娠小鼠给予利培酮 MRHD 10 mg 的 4.8-6.4 倍剂量（以 mg/m2计）时，其子代观察到腭裂，在 MRHD 的 6.4 倍剂量时出现母体毒性。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给予利培酮剂量高达 MRHD10 mg/天的 9.6 倍（以 mg/m2计）时未见致畸性。妊娠大鼠给予利培酮 MRHD（以 mg/m2计）的 1.0 倍，其子代成年后的学习能力受损；妊娠大鼠给予利培酮 MRHD 的 0.8-1.9 倍，胎仔脑部神经元细胞死亡增加，子代出生后发育和生长延迟。 在利培酮大鼠生殖毒性试验中，经口给予低于利培酮 MRHD 的剂量（以 mg/m2计）时发现幼鼠死亡，目前尚不清楚死亡原因是药物对胎仔和幼仔的直接影响，还是药物对母体的影响。 致癌性 在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）肌内注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为 16、47、94 mg/kg/月时可见乳腺腺癌的发生率增加，按 mg/m2计，上述剂量分别相当于棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD（150 mg，以帕利哌酮计）时的 0.6、2、4 倍，未确定无影响剂量。雄性大鼠在剂量为棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）MRHD 的 2 和 4 倍（以 mg/m2计）时，可见乳腺腺瘤、纤维腺瘤和癌的发生率增加。尚未在小鼠中进行棕榈酸帕利哌酮的致癌性试验。 在 Swissalbino 小鼠和 Wistar 大鼠中进行了利培酮（利培酮在大鼠、小鼠和人体中广泛转化为帕利哌酮）的致癌性试验。掺食法给予利培酮，小鼠连续 18 个月，大鼠连续 25 个月，日剂量为 0.63、2.5、10 mg/kg/天，以 mg/m2计，上述剂量在小鼠和大鼠中分别是利培酮 MRHD（10 mg/天）的 0.3-4.8 倍和 0.6-9.6 倍，在雄性小鼠中未达到最大耐受量。结果显示，垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺腺癌的发生率出现了具有统计学意义的显著升高，对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮的 MRHD（以 mg/m2计）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药后发现乳腺、脑垂体和内分泌胰腺肿瘤的发生率增加，被认为是多巴胺 D2 受体长期拮抗和高催乳素血症所致。在啮齿类动物中的这些肿瘤发现与人类风险的相关性尚未明确。 幼龄动物毒性 尚未进行棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的幼龄动物毒性试验。 幼龄大鼠于 24 日龄至 73 日龄经口给予帕利哌酮，在一项学习和记忆测试中仅在雌性大鼠中观察到可逆性损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天，该剂量时帕利哌酮血药浓度（AUC）与青少年给药剂量 12 mg/天的 AUC 相似。在最高给药剂量 2.5 mg/kg/天（该剂量的帕利哌酮血药浓度是青少年给药剂量时的 2-3 倍）时，未观察到其他对神经行为或生殖发育的一致性影响。 幼龄犬连续 40 周每日经口给予利培酮（利培酮在动物和人体中可以广泛地代谢为帕利哌酮）0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和骨密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天，该剂量的利培酮 + 帕利哌酮的血药浓度（AUC）与儿童和青少年给予利培酮 MRHD6 mg/天时的 AUC 相似。此外，在所有剂量下均观察到雄犬和雌犬的性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌犬的上述不良影响未显示或基本未显示出可逆性。 其他 小型猪肌内注射棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）剂量高达 525 mg（以帕利哌酮计；相当于 MRHD），评估注射部位毒性，与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）相比，注射部位炎症反应更重及进展更快，未检查上述发现的可逆性。

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