甲磺酸齐拉西酮注射液（力复君安）

Ziprasidone Mesylate injection 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2007年3月12日|修改日期：2007年3月12日 与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加 与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险。在此类患者完成的17个安慰剂对照试验（众数疗程约为10周）中，非典型抗精神病药物导致死亡的风险是安慰剂的1.6-1.7倍；在为期10周的对照试验中，药物治疗患者的死亡...展开

本品主要成份为：甲磺酸齐拉西酮，其化学名称为:5-[2-[4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基]-...展开

1 mL:10 mg(齐拉西酮)

本品适用于治疗精神分裂症患者急性激越症状。

肌肉注射：推荐剂量为每日 10－20 mg，最大剂量为每日 40 mg；如果每次注射 10 mg（一支），可每隔 2 小时注射一次；如果每次注射 20 mg（二支），可每隔 4 小时注射一次。尚未研究连续肌肉注射 3 天以上的疗效和安全性，如需长期治疗，应尽快改用口服盐酸齐拉西酮片。 由于没有评价精神病患者口服齐拉西酮后再肌注齐拉西酮的安全性，不推荐患者既口服又肌注齐拉西酮。 老年患者、肝功能或者肾功能损伤患者肌肉注射齐拉西酮的安全性尚未进行系统评价。肾功能损伤患者宜慎用。但不需根据性别和种族调整剂量。

儿童患者使用齐拉西酮的安全性和疗效尚未评估。

国外上市前临床试验报道，肌注齐拉西酮急性治疗期间，不良反应类型和发生率 ≥ 1% 见下表。肌注齐拉西酮最常见的不良反应（发生率 ≥ 5%）为头痛（13%），恶心（12%）和嗜眠（20%）。 表:短期试验中肌注固定剂量齐拉西酮产生的不良反应 上市后的使用中观察到的其他不良反应 上市后报告的、未在上面介绍的不良反应包括下面这些不良反应，根据发生率的定义，属于罕见不良反应（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系）:心脏疾病:心动过速、尖端扭转型室性心律失常（同时有很多混杂因素-参见注意事项）。生殖系统和乳腺疾病:溢乳；神经系统疾病:精神抑制药恶性综合征；精神疾病:失眠；皮肤及皮下组织疾病:过敏性反应、皮疹；血管疾病:体位性低血压。 在中国进行的验证性临床研究中，经判断与齐拉西酮相关的不良事件共 43 例（98 例次），主要为嗜睡、心动过速、活动减少、头昏、震颤和静坐不能、肌强直。受试患者的呼吸、心率、血压等生命体征无明显变化，血、尿常规、肝功能、肾功能观察到部分患者血象（白细胞升高）、肝功能（转氨酶）、血糖、甘油三酯、乳酸脱氢酶、CK 表现出升高趋势，但经研究者判断临床意义不大。心电图异常改变齐拉西酮试验组出现 16 例，其中 ST 段降低 2 例，未采取措施，一例缓解，1 例继续存在；QT 间期延长 1 例，因失访而不知道结局。

1.QT 间期延长 齐拉西酮剂量依赖性延长 QT 间期，并且已经证实一些延长 QT 间期的药物与致死性心律不齐有关。具有 QT 间期延长病史的患者（包括先天性长 QT 间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。 齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长 QT 间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于 QTc 间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ⅰa 和Ⅲ类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。 2.对本品过敏的患者禁用。

1.与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加。 与安慰剂相比，与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险。齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病（见警示语）。 2.齐拉西酮治疗引起 QTc 延长，比四种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）对 QTc 的影响长约 9-14 毫秒，但是比硫利哒嗪约短 14 毫秒。一些能延长 QT/QTc 间期的药物被认为与尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes）的发生及猝死有关。QT/QTc 间期延长与尖端扭转型室性心律失常的关系在 QT/QTc 间期增加幅度较大时（增加幅度超过 20 毫秒）比较明确，但是 QT/QTc 间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心律失常的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体。尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes），但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮延长 QTc 间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险。这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。 3.低血钾或低血镁能增加 QT 延长和心律不齐的风险。低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质。齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。有严重心血管疾病病史的患者，如 QT 间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉西酮治疗。如果发现患者出现了持续性 QTc>500 毫秒，应停用齐拉西酮。 4.服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状（如头晕、心悸、昏厥等）的患者，医生应用 Holter 监测法对患者作进一步评价。 5.恶性综合征（NMS） 已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为“恶性综合征”（NMS）。NMS 的临床症状为：高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如：脉博不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）；其他体征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰。 应用齐拉西酮也有发生 NMS 的可能，NMS 的处理包括：（1）一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗；（2）并进行相应对症支持治疗和密切监测；（3）如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于 NMS 尚无公认的特效治疗方法。 如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发 NMS 的可能。 6.迟发性运动障碍（TD） 使用齐拉西酮时应采取尽可能减少 TD 发生的给药方式。如果用齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药；但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉西酮治疗。 7.高血糖和Ⅱ型糖尿病 服用非典型抗精神病药物的患者已报道出现高血糖症，使用齐拉西酮的患者尚无高血糖症和糖尿病的报道。但是尚不清楚齐拉西酮无此不良反应报道是否仅与临床使用尚少有关。 8.皮疹：在齐拉西酮的上市前试验中，约 5% 的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为 1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如 WBCs 计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。 9.体位性低血压：齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉西酮的α1－肾上腺素拮抗剂特性有关。齐拉西酮诱发昏厥的发生率为 0.6%。 有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常）、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史（脱水、血容量不足和服用抗高血压药）的患者应慎用齐拉西酮。 10.癫痫：临床试验期间，齐拉西酮诱发癫痫的发生率为 0.4%。造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低（如阿尔茨海默病，即早老性痴呆）的患者应慎用齐拉西酮。在 65 岁以上的人群中，患有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。 11.吞咽困难：食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关。有吸入性肺炎风险的患者，应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药。 12.高催乳素血症：与其他多巴胺 D2受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体内催乳素水平。约 1/3 的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉西酮。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。 13.潜在损害认知和运动功能：齐拉西酮最常见的不良反应为嗜睡。在 4－6 周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为 14% 和 7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为 0.3%。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。 14.阴茎异常勃起：上市前的资料中仅 1 例患者出现阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。具有α－肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，本品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。 15.体温调节：尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者患有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴露在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉西酮。 16.自杀：精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。处方齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过量风险。 17.合并其他疾病患者的用药：齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺 D2、D3、5-羟色胺 5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺 H1受体具有中等亲和力，对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对 D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对 5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。 与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D2和 5HT2受体的拮抗作用来发挥的，对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对 H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因。

国外研究表明：单剂肌注齐拉西酮的生物利用度为 100%，达峰时间为 60 分钟或更早，平均半衰期（T1/2）为 2－5 小时。采用增加剂量方式和连续肌注 3 天观察，未出现蓄积。尽管对肌注齐拉西酮的代谢和消除未作系统评价，肌注齐拉西酮应与其口服制剂的代谢途径相同。口服齐拉西酮后充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径消除、生成四种主要可循环代谢产物:苯并异噻唑(BITP)亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和 S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为 20% 和 66%，血清中原形齐拉西酮约为 44%。离体人肝细胞组分研究表明，经两步生成 S-甲基-二氢齐拉西酮。离体人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2 的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，低于 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除，约 2/3 齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。 年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响。不需要调整剂量。 吸烟：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。 肾损伤：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于 1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。 肝损伤：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮 AUC 增加。对 13 例 Childs-Pugh A 型和 B 型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日两次，连续 5 天）研究结果显示，Childs-PughA 型和 B 型受试者与相匹配的对照者（n = 14）比较，AUC0-12分别增加 13% 和 34%。肝损害者的半衰期为 7.1 小时，而对照者为 4.8 小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露(血浆 AUC)是最大临床暴露量 2 倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清 ALT 升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。 未系统评价 65 岁以上老年患者、肝损伤和肾损伤患者肌注齐拉西酮的药代动力学的差异，肾损伤患者肌注齐拉西酮宜慎重。

遗传毒性 Ames 试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。 生殖毒性 SD 大鼠在齐拉西酮剂量为 10～160 mg/kg/天（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.5～8 倍）时可见交配时间延长，在剂量为 160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为 40 mg/kg/天时对生育力未见影响。雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉西酮可能仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项周期为 6 个月的大鼠试验中，给药剂量为 200 mg/kg（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 10 倍），未见对睾丸的影响。 大鼠致畸敏感期给予齐拉西酮 10～160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见畸形，对发育无影响剂量为 5 mg/kg/天。在剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性。家兔致畸敏感期给予齐拉西酮 30 mg/kg/天（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 3 倍）可见胎仔结构畸形发生率增加，对发育无影响剂量为 10 mg/kg/天。 大鼠围产期给予齐拉西酮 10 mg/kg/天（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.5 倍）或更高剂量，死产数增加，哺乳前 4 天存活动物数减少。在剂量为 5 mg/kg/天（按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.2 倍）时，可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损。 致癌性 Long Evans 大鼠和 CD-1 小鼠掺食法分别给予齐拉西酮 2、6、12 mg/kg/天或 50、100、200 mg/kg/天（按 mg/m2推算，分别相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.1～0.6 倍和 1～5 倍），连续 24 个月。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生，认为是催乳素介导的。小鼠掺食法给予齐拉西酮 100、200 mg/kg/天，连续 1 个月，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。大鼠掺食法给予齐拉西酮也未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤对人体用药风险的相关性尚不明确。

重庆圣华曦药业股份有限公司

重庆圣华曦药业股份有限公司