富马酸喹硫平缓释片（瑞思妥）

Quetiapine Fumarate Extended-Release Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2022年11月30日|修改日期：2023年2月16日 警示语 增加痴呆相关精神病老年患者的死亡率 患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药治疗会导致死亡风险增加（参见警告部分）。本品尚未被批...展开

主要组成成份：富马酸喹硫平。化学名称：11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂䓬半富马酸盐化学结构式：[图片]分子式：C21H25N3O2S·1/2C4H4O4分子量：441.54

按 C21H25N3O2S 计 150 mg；200 mg

本品用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的抑郁发作。

药片应整片吞服，不能掰开、咀嚼或碾碎。与进食与否无关。 成人： 治疗精神分裂症 剂量选择-本品一日一次，推荐夜间使用（睡前 3-4 小时服用）。推荐起始日剂量为 300 mg。可根据患者个体的疗效和耐受性在日剂量 400 mg-800 mg 之间进行剂量滴定。增加剂量最短时间间隔 1 天，每日剂量增加幅度不得超过 300 mg。 维持治疗-一项在精神分裂症成人患者中进行的本品维持治疗试验表明，在稳定使用本品剂量范围 400 mg-800 mg/日治疗 16 周的患者中，本品有效推迟了疾病复发时间。定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗，以及维持治疗所需的适宜剂量。 治疗双相情感障碍的抑郁发作 每晚一次，在第 4 天达到治疗剂量 300 mg/天。推荐的加量方式为：第 1 天 50 mg，第 2 天 100 mg，第 3 天 200 mg，第 4 天 300 mg。 从富马酸喹硫平片改用本品： 目前使用富马酸喹硫平片治疗的患者可改用本品，每日一次，每日总剂量相同。可能需要根据患者的个体情况调整剂量。 停药后重新开始治疗： 尽管目前尚没有数据具体说明关于重新开始治疗的问题，对于本品停用 1 周以上且欲重新开始治疗的患者，建议遵循初始给药方案。如果本品停用时间不超过 1 周，可不必从初始剂量开始逐渐增加剂量，而是重新开始维持剂量。 老年患者： 与其他抗精神病药物一样，本品慎用于老年患者，尤其在开始用药时。老年患者的滴定速度和每日治疗剂量应低于年轻患者。与年轻患者相比，老年患者的喹硫平平均血浆清除率降低了 30%-50%。老年患者的起始剂量应为 50 mg/日。根据个体疗效和耐受性，可以将剂量逐日增加 50 mg，直至有效剂量。 儿童和青少年： 本品在中国未被批准用于治疗 18 岁以下的患者。 肾功能损伤： 肾功能损伤患者无需调整用药剂量。本品在有肾功能损伤的患者中应用的临床经验有限。 肝功能损伤： 喹硫平在肝脏中广泛代谢。肝功能损伤的患者的血药浓度可能会升高，可能需要对剂量进行调整。已知有肝功能损伤的患者的起始剂量应为 50 mg/日。根据个体疗效和耐受性，可以将剂量逐日增加 50 mg，直至有效剂量。

在中国尚无支持在 18 岁以下儿童和青少年使用本品的数据，未批准 18 岁以下儿童和青少年使用本品。

喹硫平最常见（ ≥ 10%）药物不良反应（ADRs）为嗜睡、头晕、口干、戒断（停药）症状、血清甘油三酯升高、总胆固醇（主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低、体重增加、血红蛋白降低和锥体外系症状。 下表列出本品治疗时不良反应（ADRs）的发生率，该表根据国际医药科学组织委员会（CIOMSIII 工作组；1995 年）推荐格式制作。 频率 系统器官分类 事件 十分常见（ ≥ 10%） 胃肠系统疾病 口干 全身性疾病和给药部位各种反应 戒断（停药）症状a，j 各类检查 血清甘油三酯升高a，k 总胆固醇升高（主要是 LDL 胆固醇）a，l HDL 胆固醇下降a，r 体重增加c 血红蛋白降低s 各类神经系统疾病 头晕a，e，q 嗜睡b，q 锥体外系症状a，p 常见（ ≥ 1%-20 μg/L（男性）；>30 μg/L（女性） p 见下文正文。 q 可能引起跌倒。 r 在任何时间的 HDL 胆固醇：5mlU/L。 v 根据老年患者（ ≥ 65 岁）呕吐增加率。 w 根据所有试验中任何时间从基线正常值改变至基线后具有潜在临床意义的值，嗜酸粒细胞计数变化定义为任意时间 ≥ 1 × 109/L。 x 根据所有试验中任何时间从基线正常值转换改变至基线后具有潜在临床意义的值，白细胞计数变化定义为任意时间 ≤ 3 × 109/L。 y 可能发生在起始治疗或接近起始治疗时间，与低血压和/或晕厥有关。发生的频率基于所有喹硫平临床试验过程中心动过缓和相关的不良反应报道。 z 基于所有喹硫平的临床试验过程中患者严重中性粒细胞缺乏症（5000nM）。 【临床药理】 药代动力学 喹硫平口服后吸收良好，代谢完全。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。喹硫平的血浆蛋白结合率为 83%。活性代谢物 N-脱烃基喹硫平的稳态峰浓度为喹硫平的 35%。 喹硫平和去甲喹硫平药代动力学在批准的给药剂量范围内呈线性。喹硫平的动力学无性别差别。 本品血浆达峰浓度出现在给药后约 6 小时，即血浆浓度达峰时间（Tmax）为 6 h。本品给药剂量达 800 mg 每日一次的情况下，药代动力学变化与剂量成正比。本品每日一次给药后血浆 Cmax 和 AUC 与日总剂量相同的富马酸喹硫平片每日两次给药具有可比性。本品每日一次给药与日总剂量相同的富马酸喹硫平片每日两次给药相似时，喹硫平 AUC 等效，但 Cmax 低 13%。本品每日一次给药与日总剂量相同的富马酸喹硫平片每日一次给药相比，则本品 AUC 等效；而 Cmax 低 59%。代谢产物去甲喹硫平的 AUC 和 Cmax 分别低于富马酸喹硫平片 18% 和 37%。喹硫平和去甲喹硫平的消除半衰期分别约为 7 小时和 12 小时。 在一项评估本品 300 mg（n = 13）、600 mg（n = 13）及 800 mg（n = 14）在中国精神分裂症患者中的药代动力学的试验中发现，平均稳态血药浓度（Css，max）和稳态药-时曲线下面积（AUCss）在测定的剂量水平范围内随着剂量增加而增加，喹硫平和 N-脱烃基喹硫平的几何均数终末半衰期分别为 7 h 和 18 h。 喹硫平在老年人中的平均清除率比年龄在 18 到 65 岁的成年人大约低 30%-50%。严重肾损害（肌酐清除率 10-30 mL/min/1.73m2，n = 8）的患者，喹硫平的平均血浆清除率比正常人群（肌酐清除率大于 80 mL/min/1.73m2，n = 8）可下降约 25%，但个体肾脏清除率值都在正常人群范围之内。因此在这些患者中不需要进行剂量调整。 喹硫平在肝脏中广泛代谢，服用放射性标记的喹硫平后尿或粪便中母体化合物仅占未改变的药物相关物质的 5% 以下。大约有 73% 的放射性物质从尿液中排出，21% 从粪便中排出。已知有肝损伤患者（稳定期酒精性肝纤维化）喹硫平平均血浆清除率下降约 25%。由于喹硫平在肝脏中广泛代谢，肝损伤的患者血浆喹硫平的浓度势必升高。可能需要对这些患者的用药剂量进行调整（详见【用法用量】）。 离体试验证实喹硫平的主要代谢酶为细胞色素 P450 酶系统的 CYP3A4。N-脱烃基喹硫平主要通过 CYP3A4 形成和消除。 体外试验显示，喹硫平及其多个代谢物（包括去甲喹硫平）是人细胞色素 P4501A2、2C9、2C19、2D6 和 3A4 活性的弱抑制剂。体外 CYP 抑制作用仅在浓度比人体剂量范围 300 至 800 mg/天高 5 至 50 倍时才能观测到。根据这些体外结果，喹硫平与其他药物合用不太可能导致具有临床意义的细胞色素 P450 介导其他药物代谢的药物抑制作用。 一项评价食物对喹硫平生物利用度影响的试验显示，高脂餐食使喹硫平 50 mg 和 300 mg 片的 Cmax 和 AUC 值分别在统计学上显著增加 44%-52% 和 20%-22%。比较显示，清淡饮食对喹硫平的 Cmax 或 AUC 无显著作用。暴露量的这种增加无临床意义，因此，本品可与食物或不与食物一起服用。

1. 临床疗效 精神分裂症 一项 6 周安慰剂对照试验中（纳入符合重症精神分裂症标准的患者），和一项阳性对照富马酸喹硫平片/本品转换试验中（纳入临床并且稳定的门诊精神分裂症患者），两项试验均证明本品治疗精神分裂症的疗效。 安慰剂对照试验的主要结局变量是阳性与阴性症状量表（PANSS）最终评估总评分相对基线的变化。本品 400 mg/天、600 mg/天和 800 mg/天剂量治疗与安慰剂相比在统计学上明显改善精神病症状。600 mg 和 800 mg 剂量的效应值大于 400 mg 剂量的效应值。 6 周阳性对照转换试验中，主要结局变量是缺乏疗效的患者百分比，即因缺乏疗效而中止试验治疗，或从随机化至任一访视时间点的 PANSS 总评分增加 20% 或更多的患者百分比。稳定使用富马酸喹硫平片 400 mg-800 mg 剂量的患者中，患者换用等效日剂量的本品每日一次治疗后依然保持疗效。 一项长期试验显示，精神分裂症病情稳定患者持续使用本品治疗 16 周，在预防复发方面本品优效于安慰剂。本品治疗 6 个月后预估的复发风险为 14.3%，安慰剂组 68.2%。平均剂量为 669 mg。 在中国进行的一项为期 6 周的多中心、双盲、双模拟、随机氯丙嗪对照研究，评价了本品治疗急性精神分裂症患者的疗效和安全性。本品单药每日给药一次治疗精神分裂症急性期患者，第 42 天研究结束时 PANSS 总分比较基线的改善不劣于氯丙嗪，并且与氯丙嗪相比，EPS 及心血管不良事件发生率较低，EPS 发生率：8.7vs.30.2%，心脏事件发生率：13.3vs.21.4%，及血管性事件发生率：3.6 vs.9.9%。 在一项长期临床试验中，将符合 DSM-V 精神分裂症标准，临床情况稳定，且在使用 400 mg/日到 800 mg/日可变剂量本品进行开放性治疗 16 周后病情仍保持稳定的成年门诊患者（n = 171）随机分组，一组使用安慰剂治疗，一组继续按当前方案使用本品（400 mg/日到 800 mg/日）治疗以观察双盲维持治疗阶段患者病情复发情况。开放性试验阶段符合下列情况的患者被视为病情稳定：使用一恒定剂量的本品治疗，从开始到开放标签阶段结束，临床大体印象量表-疾病严重程度分量表（CGI-S）量表评分 ≤ 4，且的 PANSS 评分 ≤ 60（PANSS 总分升高<10 分）。双盲试验阶段出现下列情况视为病情复发：PANSS 总分升高 ≥ 30%，或临床疗效总评量表（CGI）改善评分 ≥ 6，或由于精神分裂症病情恶化而住院治疗，或需要其他任何一种抗精神病药物治疗。使用本品治疗的患者和安慰剂组比较，复发时间延长具有统计学显著性。 双相情感障碍的抑郁发作 一项包括双相 I 型、双相 II 型患者和患有以及未患有快速循环双相情感障碍的患者临床试验显示，本品剂量为 300 mg/天可有效治疗双相抑郁症患者，本品在降低 MADRS 总得分方面优于安慰剂。本品在第 8 天（第 1 周）的抗抑郁作用显著，并维持至试验结束（第 8 周）。 在中国患者中也进行了一项同样的研究用以评价本品治疗双相型和双相 I 型抑郁患者的疗效和安全性的研究。符合 DSM-IV-TR 中双相 I 型和双相 II 型抑郁的患者被随机分配到实验组（300 mg/天）和安慰剂组，整个研究持续 8 周，初始 4 天是剂量滴定期。主要研究终点是自基线至研究结束的 MADRS 总分变化。296 例患者被平均分配至两个治疗组，在所有随机化的患者中 I 型和 II 型患者的比例为 1：1。试验药物组的自基线至研究结束的 MADRS 总分变化显著大于安慰剂组（18.48vs.15.27；治疗差异为 3.22，p = 0.004）。研究中出现任何 AE 的患者比例在喹硫平 XR 组（65.3%）的比例要高于安慰剂组（49.0%）。5 个最常见的 AEs 为嗜睡（24.5%vs.7.5%）、头晕（19.7%vs.10.9%）、口干（14.3%vs.4.8%）、便秘（11.6%vs.2.7%）和疲劳（8.8%vs.1.4%）。本品的不良反应与既往研究相似。研究表明，喹硫平 XR 每天一次夜间服用治疗中国双相 I 型和双相 II 型抑郁的患者优于安慰剂组，且总体安全可耐受。 两项包括双相 I 型、双相 II 型患者和患有以及未患有快速循环双相情感障碍的患者临床试验显示，思瑞康剂量为 300 和 600 mg/天可有效治疗双相抑郁症患者，但是与短期治疗采用的 600 mg 剂量相比，无额外的获益。 两项研究中，思瑞康在降低 MADRS 总得分方面优于安慰剂。思瑞康在第 8 天（第 1 周）的抗抑郁作用显著，并维持至试验结束（第 8 周）。上床睡觉时服用思瑞康 300 或 600 mg 治疗能降低双相抑郁患者的抑郁症状和焦虑症状。不论思瑞康哪种剂量治疗引发的躁狂发作均比安慰剂组更少。对于 300 mg 给药组，与安慰剂组相比，观察到减少自杀想法的统计学显著改善（根据 MADRS10 项和整体生活质量的测定结果）以及相关功能区域的满意状况（根据 Q-LES-Q（SF）的测定结果）。 两项思瑞康治疗双相抑郁症成人患者临床试验中，已经确定其维持抗抑郁疗效的作用。这些试验包括一项为期 8 周安慰剂对照急性期试验，继之为一项安慰剂对照持续期试验（至少 26 周但可持续至 52 周）。急性期治疗结束时，要求患者的病情稳定，从而可以随机化至持续期试验。在这两项试验中，思瑞康在延长任意情绪事件的时间方面优于安慰剂（抑郁、混合或躁狂）。根据汇总的试验结果，风险降低 49%。与安慰剂相比，300 mg 剂量思瑞康在情绪事件方面风险降低 41%，600 mg 剂量风险降低 55%。 用于预防双相情感障碍维持治疗时复发 在 1 项纳入符合 DSM-IV 标准 I 型双相情感障碍 1226 名患者的安慰剂对照试验中，已确定思瑞康单药治疗预防复发性的疗效。本试验包括最近情绪出现躁狂、混合、抑郁、伴有或未伴有精神病特征偶尔发作的患者。在开发性试验期间，要求患者用思瑞康治疗至少稳定 4 周，才能进行随机化。在随机化试验期间，患者可用思瑞康（300 至 800 mg/天；平均剂量 546 mg/天）继续治疗或接受锂或安慰剂治疗长达 104 周。思瑞康在延长任何情绪事件（躁狂、混合型、抑郁）复发时间（即主要终点）方面优于安慰剂。情绪、躁狂和抑郁事件的风险降低分别为 74%、73% 和 75%。 在 2 项纳入符合 DSM-IV 标准 I 型双相情感障碍 1326 名患者的安慰剂对照试验中，已确定思瑞康联合治疗预防复发性的疗效。这些试验包括最近情绪出现躁狂、混合、抑郁、伴有或未伴有精神病特征偶尔发作的患者。在开发性试验期间，要求患者用思瑞康联合情绪稳定剂（锂或丙戊酸盐）治疗至少稳定 12 周，才能进行随机化。在随机化试验期间，患者可接受思瑞康（400 至 800 mg/天；平均剂量 507 mg/天）和情绪稳定剂继续治疗或接受安慰剂联合情绪稳定剂治疗长达 104 周。思瑞康在延长任何情绪事件（躁狂、混合型、抑郁）复发时间（即主要终点）方面优于安慰剂。情绪、躁狂和抑郁事件的风险降低分别为 70%、67% 和 74%。 2. 临床安全性 自杀行为/自杀念头或临床恶化 包括所有适应症和各年龄阶段人群的短期安慰剂对照临床试验中，喹硫平治疗组（76/9327）和安慰剂治疗组（37/4845）出现自杀相关事件的发病率均为 0.8%。 在这些试验中，18-24 岁精神分裂症患者出现自杀相关事件的发病率：喹硫平组 1.4%（3/212），安慰剂组 1.6%（1/62）； ≥ 25 岁患者喹硫平组 0.8%（13/1663），安慰剂组 1.1%（5/463）；<18 岁患者喹硫平组 1.4%（2/147），安慰剂组 1.3%（1/75）。

遗传毒性 喹硫平进行了 Ames 试验、体外哺乳动物细胞（CHO 细胞）基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验[最高剂量为 500 mg/kg，按 mg/m2计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）800 mg/天的 6 倍]，证据权重分析认为在试验中喹硫平未显示致突变或致染色体断裂作用。 生殖毒性 雄性大鼠经口给予喹硫平 50、150 mg/kg（按 mg/m2计算，分别约相当于 MRHD800 mg/天的 0.6 和 1.8 倍），可使雄鼠交配能力和生育力降低（交配间隔延长，成功受孕所需的交配次数增加），高剂量组停药 2周后仍然可观察到上述影响，雄鼠未见影响剂量为 25 mg/kg。雌性大鼠经口给予喹硫平 50 mg/kg（按 mg/m2计算，约相当于 MRHD 的 0.6 倍）可使雌鼠交配能力和生育力降低（使交配次数减少和可引起妊娠的交配次数降低，并使交配间隔延长），雌鼠在剂量为 10 和 50 mg/kg 时不规则动情周期增加，雌鼠未见影响剂量为 1 mg/kg（按 mg/m2计算，约相当于 MRHD 的 0.01 倍）。 妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予喹硫平，剂量分别为 25、50、200 mg/kg 和 25、50、100 mg/kg（按 mg/m2计算，高剂量均约相当于 MRHD 的 2.4 倍）时未见致畸作用，但是出现胚胎-胎仔毒性，包括大鼠和兔剂量分别约相当于 MRHD 的 0.6 倍和 2.4 倍时胎仔骨化延迟，兔剂量约相当于 MRHD 的 2.4 倍时胎仔腕骨/腑骨弯曲（轻微软组织异常）发生率增加。此外，大鼠和兔胎仔体重减轻。大鼠在剂量相当于 MRHD 的 2.4 倍和兔在剂量约相当于 MRHD 的 0.6-2.4 倍（所有剂量组）时出现母体毒性（表现为体重降低和/或死亡）。 在围产期毒性试验中，大鼠经口给予喹硫平 1、10、20 mg/kg（按 mg/m2计算，剂量分别相当于 MRHD 的 0.01、0.12、0.24 倍），未见药物相关影响；但在围产期毒性预试验中，在剂量为 150 mg/kg（相当于 MRHD 的 1.8 倍）时，胎仔和幼鼠死亡率增加，幼鼠平均体重降低。 致癌性 C57BL 小鼠和 Wistar 大鼠分别连续 2 年经口给予喹硫平 20、75、250、750 mg/kg（掺食法）和 25、75、250 mg/kg（灌胃给药）（按 mg/m2计算，分别相当于 MRHD 的 0.1、0.5、1.5、4.5 倍和 0.3、0.9、3 倍）。雄性小鼠在 250 和 750 mg/kg 剂量时以及雄性大鼠在 250 mg/kg 剂量时，甲状腺滤泡性腺瘤发生率明显升高。雌性大鼠各剂量组均发现乳腺腺癌发生率明显升高。 甲状腺滤泡性腺瘤可能是由于啮齿类动物肝脏对甲状腺素的代谢和清除加强，而引起促甲状腺素（TSH）对甲状腺的长期刺激所致。在大鼠和小鼠的亚慢性毒性试验和大鼠 1 年毒性试验中观察到与该机制相一致的 TSH、甲状腺素和甲状腺素清除的改变，但是这些试验的结果不是很明确。无论通过何种机制，该甲状腺滤泡性腺瘤的发生率升高与人类风险的相关性尚不清楚。 抗精神病药可长期升高啮齿类动物的催乳素水平。大鼠 1 年毒性试验的血清检测显示喹硫平可提高雄性和雌性大鼠血清催乳素水平中位值，分别最高可达 32 倍和 13 倍。啮齿类动物长期给予其它抗精神病药后出现乳腺肿瘤发生率升高，并认为是由催乳素介导。这种大鼠中由催乳素介导的乳腺肿瘤发生率升高与人类风险之间的相关性尚不清楚。 其他 在 4 周或更长时间的大鼠毒性试验和小鼠 2 年致癌性试验中，喹硫平引起剂量相关性的甲状腺色素沉着增加，大鼠剂量为 10-250 mg/kg，小鼠剂量为 75-750 mg/kg，按 mg/m2计算，这些剂量分别相当于 MRHD 的 0.1-3 倍和 0.1-4.5 倍。在大鼠中的色素沉着不可逆。该色素沉着尚未定性，但发现其与喹硫平共同存在于甲状腺滤泡上皮细胞中，这一发现的功能性影响及人类风险的相关性尚不清楚。 在给予喹硫平 6 个月或 12 个月（而非 1 个月）的犬中，在剂量为 100 mg/kg（按 mg/m2计算相当于 MRHD 的 4 倍）时，在晶状体外皮质的后缝合连接处出现局灶性三角形白内障，该结果可能是由于喹硫平抑制胆固醇的生物合成。在犬和猴重复给药毒性试验中，喹硫平引起血浆胆固醇水平剂量相关性降低，但是，在犬个体上血浆胆固醇与白内障的出现没有相关性。在这些种属中血浆中-8 胆甾烷醇的出现与抑制胆固醇生物合成的后期阶段一致。在一项雌性犬给予喹硫平的特殊试验中，观察到晶状体外皮质的胆固醇含量也降低了 25%。在其他种属中未发现与药物相关的白内障；然而，在一项猴 1 年试验中，在剂量为 225 mg/kg（按 mg/m2计算相当于 MRHD 的 5.5 倍）时，7 只雌性猴中的 2 只检测到晶状体前表面出现条纹状外观。

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