思瑞康（思瑞康）

Quetiapine Fumarate Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2018年6月7日|修改日期：2025年9月30日 警示语： 患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药治疗时，有死亡率增加的风险。在此类患者完成的17个安慰剂对照试验（众数疗程约为10周）中，非典型抗精神病药物导致死亡的风险是安慰剂的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组...展开

主要组成成份：富马酸喹硫平。化学名称：11-{4-[2-(2-羟乙氧基)乙基-1-哌嗪基]}二苯骈(b,f)(1,4)硫氮杂䓬富马酸盐（2：1）化学结构式：[图片]分子式：(C21H25N3O2S)2·C4H4O4分子量：883.08

25 mg；0.2 g；0.3 g（按 C21H25N3O2S 计）

本品用于治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作。

口服。一日 2 次，饭前或饭后服用。 成人： 1. 用于治疗精神分裂症 治疗初期的日总剂量为：第一日 50 mg，第二日 100 mg，第三日 200 mg，第四日 300 mg。 从第四日以后，将剂量逐渐增加到有效剂量范围，一般为每日 300-450 mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日 150-750 mg。 2. 用于治疗双相情感障碍的躁狂发作 当用作单一治疗或情绪稳定剂的辅助治疗时，治疗初期的日总剂量为第一日 100 mg，第二日 200 mg，第三日 300 mg，第四日 400 mg。到第六日可进一步将剂量调至每日 800 mg，但每日剂量增加幅度不得超过 200 mg。 可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日 200-800 mg，常用有效剂量范围为每日 400-800 mg。 老年患者： 与其它抗精神病药物一样，本品慎用于老年患者，尤其在开始用药时。老年患者的起始剂量应为每日 25 mg。随后每日以 25-50 mg 的幅度增至有效剂量，但有效剂量可能较一般年轻患者低。 肾脏和肝脏损害患者： 口服喹硫平后的清除率在肾脏和肝脏损害的患者中下降约 25%。喹硫平在肝脏中代谢广泛，因此应慎用于肝脏损害的患者。 肾功能损害患者无需调整剂量。 已知肝脏功能损害患者的起始剂量应为每日 25 mg。根据临床反应和患者个体耐受性，随后每日以 25-50 mg 的幅度增至有效剂量。 或遵医嘱。

本品用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价。

喹硫平治疗中最常见药物不良反应（ADR）（ ≥ 10%）包括嗜睡、头晕、头痛、口干、戒断（中止治疗）症状、血清甘油三酯水平升高、总胆固醇水平升高（主要是 LDL 胆固醇）、HDL 胆固醇水平下降、体重增加、血红蛋白减少和锥体外系症状。 下表（表 1）列出喹硫平治疗时 ADR 的发生率，该表是根据国际医药科学组织理事会（CIOMS III 工作组，1995）推荐的格式制作。 按照以下规则对不良事件的发生率进行分类：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100，3 × ULN），上述升高在喹硫平持续治疗中通常具有可逆性。 4. 与其它抗精神病药物的α1 肾上腺素受体阻断作用一样，喹硫平通常可引起直立性低血压、相关头晕、心动过速以及部分患者出现晕厥，尤其是起始滴定剂量期间。（见【注意事项】）。 5. 仅采用上市后数据计算 ADR 的发生率。 6. 至少有一次空腹血糖水平 ≥ 126 mg/dL（ ≥ 7.0 mmol/L）或非空腹血糖 ≥ 200 mg/dL（ ≥ 11.1 mmol/L）。 7. 仅在喹硫平与安慰剂治疗的双相抑郁症临床试验观测到吞咽困难发生率增加。 8. 与基线相比体重增加>7%，主要出现于成人治疗的前几周。 9. 在急性安慰剂对照、单药治疗临床试验中，最常见的戒断症状如下所述（评价为中断症状）：失眠、恶心、头痛、腹泻、呕吐、头晕和易激惹。中止治疗后 1 周，上述反应的发生率显著下降。 10. 至少发生一次甘油三酯 ≥ 200 mg/dL（ ≥ 2.258 mmol/L）（ ≥ 18 岁患者）或 ≥ 150 mg/dL（ ≥ 1.694 mmol/L）（18 岁）：在任何时间，>20 μg/L（>869.56pmol/L）男性；>30 μg/L（>1304.34pmol/L）女性。 16. 可能导致摔倒。 17. HDL 胆固醇：在任何时间，132 mmol/L 变化至 ≤ 132 mmol/L。 20. 喹硫平治疗期间或中止治疗后不久，报告有部分病例出现自杀观念和自杀行为（见【注意事项】和【药理毒理】）。 21. 见【药理毒理】。 22. 所有试验中（包括开放性延长试验），11% 喹硫平治疗患者发生一次血红蛋白下降至 ≤ 13 g/dL（8.07 mmol/L）（男性）或 ≤ 12 g/dL（7.45 mmol/L）（女性）。对于上述患者，在所有时间点时，血红蛋白平均最大降低值为-1.50 g/d。 23. 上述报告常出现在心动过速、头晕、直立性低血压和/或潜在的心脏/呼吸系统疾病患者中。 24. 基于所有试验的基线后任何时间点，与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。在任何时间点，总 T4、游离 T4、总 T3 和游离 T3 的变化定义为5mIU/L。 25. 根据老年患者（ ≥ 65 岁）中呕吐增加率。 26. 基于治疗期间任何时间点中性粒细胞从基线> = 1.5 × 109/L 变化至1 × 109个细胞/L。 28. 基于所有试验的基线后任何时间点，与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。WBC 变化定义为在任何时间点 ≤ 3 × 109个细胞/L。 29. 基于所有喹硫平临床试验中的代谢综合征不良事件的报告。 30. 在临床研究中观察到，部分患者中出现体重、血糖和血脂等一项以上代谢因素恶化现象（见【注意事项】）。 31. 见【孕妇及哺乳期妇女用药】。 32. 发生在开始治疗时或接近治疗时，与低血压和/或晕厥有关。发生率基于所有喹硫平临床试验中的心动过缓不良事件和相关事件报告。 33. 基于一项回顾性非随机流行病学研究。 抗精神病药治疗中，已报告 QT 间期延长、室性心律失常、原因不明的猝死、心脏骤停和尖端扭转型室性心动过速病例，被认为是类效应。 已报告的与喹硫平治疗相关严重皮肤不良反应（SCARs），包括：Stevens-Johns 综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松懈症（TEN）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身症状（DRESS）。 儿童人群 上述成人患者的 ADR 应与儿童和青少年相同。儿童和青少年患者（10-17 岁）中频率高于成人人群的 ADR 或成人患者尚未发现的 ADR 见下面的总结表格。 不良事件的频率按如下次序排列：十分常见（>1/10）、常见（>1/100 且1/1000 且1/10000 且 20 μg/L（>869.56pmol/L）；女性任何时间>26 μg/L（>1130.428pmol/L）。催乳素水平升高>100 μg/L 的患者不足 1%。 2. 根据 2 项儿童和青少年安慰剂对照急性（3-6 周）试验中超过阈值（国立卫生研究所标准）的具有临床意义的变化或收缩压升高>20 mmHg 或舒张压升高>10 mmHg。 3. 注：发生频率与成人一致，但是，与成人相比，儿童和青少年中的该事件具有不同的临床意义。 4. 请见【药理毒理】。 疑似不良反应报告 药品上市批准后向国家药品不良反应监测系统报告疑似不良反应十分重要，这将有助于继续监测药品的风险/获益性。

对活性物质或任何辅料过敏者。 禁忌与细胞色素 P450 3A4 抑制剂合用，如 HIV 蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌剂、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮。（见【药物相互作用】）

儿童人群 不推荐 18 岁以下儿童和青少年使用“喹硫平”，尚无支持在该年龄组使用的数据。喹硫平临床试验显示，除成人安全性特征外（见【不良反应】），儿童和青少年发生的某些不良事件的频率高于成人（食欲增加、血清催乳素升高、呕吐、鼻炎和晕厥）或这些事件在儿童和青少年中具有不同临床意义（锥体外系症状和烦躁），并且其中一件未在既往成人研究中出现过（血压升高）。儿童和青少年甲状腺功能试验也发现变化。 并且，尚无超过 26 周的喹硫平治疗对成长和成熟发育的长期安全性影响的研究。治疗对认知和行为发育的长期安全性影响尚不清楚。 儿童和青少年患者安慰剂对照临床试验显示，在接受精神分裂症和双相躁狂治疗的患者中，与安慰剂相比，喹硫平与锥体外系症状（EPS）发病率升高有关（见【不良反应】）。 患有痴呆相关精神病的老年人 本品尚未批准治疗痴呆相关精神病的患者。 在随机的安慰剂对照的非典型抗精神病药物治疗痴呆患者临床试验中，脑血管不良事件的风险大约升高 3 倍。该风险升高的机制尚未明确。对于其它抗精神病药物或其它患者也不能排除该风险升高。本品用于有卒中风险因素的患者时应谨慎。 据一项非典型抗精神病药物荟萃分析报道，与安慰剂组相比，患痴呆相关精神病的老年患者的死亡风险增加。但是，2 项 10 周安慰剂对照喹硫平研究在相同患者人群（n = 710）中实施；平均年龄：83 岁（56-99 岁），喹硫平治疗组与安慰剂组患者中死亡率分别为 5.5% 和 3.2%。上述试验中的患者死于多种原因，与该人群预期的死因相一致。上述数据未显示老年痴呆患者的死亡与“本品”治疗之间存在因果关系。 患有帕金森病（PD）/震颤麻痹的老年人 一项基于人群的有关使用喹硫平治疗抑郁症患者的回顾性研究显示，年龄 ＞ 65 岁老年患者使用喹硫平治疗会增加其死亡风险。在将患有 PD 的患者从分析中剔除后，未出现此相关性。喹硫平应谨慎用于患有 PD 的老年患者。 自杀/自杀念头或临床恶化 双相情感障碍中的抑郁与自杀念头，自我伤害和自杀（自杀相关事件）的风险升高有关，该风险会持续至病情减轻为止。因为在治疗开始的数周或更长的时间内病情可能不会出现改善，应密切监测患者直至病情改善。通常的临床经验表明在恢复早期，自杀风险可能升高。 另外，医生应该考虑到，突然停止喹硫平治疗后，因治疗疾病固有的风险因素，存在潜在的自杀相关事件风险。 其他适用于喹硫平治疗的精神病也与自杀相关事件风险增加有关。另外，上述疾病可能存在重性抑郁发作的并发症。因此，在采用本品治疗其它精神疾病时应该与治疗重性抑郁发作患者时采取相同的注意措施。 在开始治疗前，存在自杀相关事件病史或目前具有显著自杀观念的患者中的自杀想法或自杀企图的风险较高，因此在整个治疗期间应仔细观察。在精神疾病成人患者中实施的抗抑郁药安慰剂对照临床试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，25 岁以下患者中抗抑郁药物治疗中自杀行为的风险增加。 药物治疗中（尤其是早期治疗和变更剂量后）应密切监督患者，尤其是处于高风险的患者。提醒患者（患者护理人员）对需要监测任何临床恶化、自杀行为或自杀想法、不同寻常行为变化的情形保持警觉，如果出现这些症状，应立即就医。 在双相情感障碍的重性抑郁发作患者的短期安慰剂对照临床试验中，喹硫平治疗组与安慰剂组相比（分别为 3.0% 和 0%），在 25 岁以下的青年成人患者中观察到自杀相关的事件风险升高。 代谢风险 如果观察到代谢特征恶化风险，包括临床研究中观察到的体重、血糖（见高血糖症章节）和血脂，应在初始治疗时评估患者代谢参数，并在整个治疗过程中定期监控上述参数变化。应采取适当医学措施控制上述参数的恶化（见【不良反应】）。 锥体外系症状： 成人患者参加的喹硫平安慰剂对照临床试验显示，在接受双相抑郁治疗的患者中，与安慰剂相比，喹硫平与锥体外系症状（EPS）发病率升高有关（见【不良反应】）。 使用喹硫平时出现静坐不能，表现为主观不愉快或令人不安的燥动和需要频繁移动，同时还伴随无法坐立或站立。上述事件有可能发生在治疗前几周。出现上述症状的患者中，增加剂量可能会产生有害作用。 迟发性运动障碍： 如果出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑降低喹硫平剂量或中止治疗。迟发性运动障碍症状在中止治疗后可能加重或者甚至发作（见【不良反应】）。 嗜睡和头晕： 喹硫平治疗会出现嗜睡以及相关症状，如镇静。双相抑郁患者临床试验显示，症状通常在治疗前 3 天发作，主要是轻度至中度。对于出现重度嗜睡的患者，从发生嗜睡开始的至少 2 周内需要对其加强监控，或直到症状改善，必要时，可以考虑中止治疗。 直立性低血压： 喹硫平治疗与直立性低血压以及相关的头晕有关（见【不良反应】），其中，像嗜睡等通常在剂量滴定初期发作。这可能会增加意外受伤（摔倒）的发生，尤其是老年患者。因此，应告知患者注意此类风险，直到患者适应药物的潜在作用。 已知患有心血管疾病、脑血管疾病或诱发低血压的其他疾病的患者应慎用喹硫平。如果发生直立性低血压，应考虑降低剂量或更加缓慢的增加滴定剂量，尤其是在患有潜在心血管疾病的患者中。 睡眠呼吸暂停综合征 使用喹硫平的患者中已有睡眠呼吸暂停综合征的报道。合并使用中枢神经系统抑制剂的患者，以及有睡眠呼吸暂停史或发生睡眠呼吸暂停风险的患者，例如超重/肥胖或男性，应慎用喹硫平。 癫痫发作： 在对照临床试验中，接受喹硫平或安慰剂治疗的患者之间癫痫发作的发生率无差异。尚未获得有关癫痫发作病史患者中癫痫发作的发生率信息。与其它抗精神病药物一样，当用于治疗有癫痫病史的患者时应予以注意（见【不良反应】）。 神经阻滞剂恶性综合征： 抗精神病药物（包括喹硫平）治疗会伴发神经阻滞剂恶性综合征（见【不良反应】）。临床表现包括发热、精神状态改变、肌僵硬、自主不稳定性和肌酸磷酸激酶升高。在该类事件中，应中止喹硫平治疗，并给予适当医学治疗。 重度中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症： 喹硫平临床试验中，已报告有重度中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数 ＜ 0.5 × 109 /L）出现。大多数重度中性粒细胞减少症病例出现在喹硫平开始治疗的若干个月内，并且无明显的剂量反应关系。在上市后用药经验中，部分病例具有致死性。导致中性白细胞减少的可能风险因素包括原先存在的血液白细胞计数（WBC）偏低和曾有药物诱导性中性白细胞减少的病史。但是，部分事件发生在既往不存在风险因素的患者中。中性粒细胞计数 ＜ 1.0 × 109 /L 的患者应中止喹硫平治疗。应观测患者的感染体征和症状以及中性粒细胞计数（直至超过 1.5 × 109 /L）（见【药理毒理】）。 出现感染或发热的患者报告中性粒细胞减少，尤其是不存在明显诱发因素时，应采取适当临床治疗措施。 在本品治疗期间的任何时间点，建议患者应立即报告与粒细胞缺乏症或感染一致的体征/症状表现（如发热、虚弱、嗜睡或咽喉痛）。在该类患者中可迅速检测到 WBC 计数和绝对中性粒细胞计数，尤其是在无诱发因素的情况下。 抗胆碱能（毒蕈碱）作用 Nor-quetiapine，是喹硫平的活性代谢物，对几种毒蕈碱亚型有中度至重度的亲和力。当喹硫平符合推荐使用剂量，并且与过量的有抗胆碱能作用的其他药物合用时，会产生抗胆碱能的副作用。喹硫平与具有抗胆碱能作用的药物合用时需谨慎。在既往或目前诊断为尿潴留、临床明显的前列腺肥大、肠梗阻或相关情况、眼内压增高或狭角型青光眼时慎用。（参见【药物相互作用】，【不良反应】，【药理毒理】，和【药物过量】）。 相互作用 也请见【药物相互作用】。 喹硫平与强效肝酶诱导剂，如卡马西平或苯妥英合用会大幅降低喹硫平血浆浓度，影响喹硫平的治疗疗效。对于接受肝酶诱导剂的患者，只有医生认为喹硫平治疗获益性高于停用肝酶诱导剂时，才可以开始接受喹硫平治疗。重要的是，应逐步停用诱导剂，并且在需要的情况下，可采用非诱导剂替代（如丙戊酸钠）。 体重 接受喹硫平治疗患者有体重增加报告，因此，应采取监测措施，并依照使用抗精神病药物指导原则进行适当的临床干预（见【不良反应】和【药理毒理】）。 高血糖症 高血糖症和/或糖尿病进展或恶化并伴有酮症酸中毒或昏迷的病例罕有报告，包括一些致死病例（见【不良反应】）。据报道，一些病例的体重事先出现增加，这可能是诱发因素。建议依照使用抗精神病药物指导原则采取适当的临床监测。接受抗精神病药物（包括喹硫平）治疗的患者，应观测高血糖症的体征和症状（如多饮，多食，多尿和虚弱），并且有糖尿病或存在糖尿病风险因素的患者应定期监测血糖控制恶化情况。定期监测体重。 血脂 喹硫平临床试验曾观测到甘油三酯、LDL 和总胆固醇升高以及 HDL 胆固醇下降（见【不良反应】）。血脂变化应采取适当的临床干预。 QT 延长 在临床试验中，如果按照推荐剂量用药，喹硫平与绝对 QT 间期的持续增加无关。上市后临床使用显示，喹硫平治疗剂量（见【不良反应】）和用药过量（见【药物过量】）情况下均有 QT 间期延长报告。与其他抗精神病药物一样，有心血管疾病或 QT 间期延长家族史的患者应慎用喹硫平治疗。同样，使用增加 QT 间期药物治疗的患者，或者合用抗精神病药的患者，尤其是老年患者，有先天性长 QT 综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、低钾血症或低镁血症的患者，应慎用喹硫平（见【药物相互作用】）。 心肌病和心肌炎 临床试验和上市后经验中已报告有心肌病和心肌炎发生，但是，尚未确定与喹硫平的因果关系。在患有疑似心肌病或心肌炎的患者中应再次评估喹硫平治疗。 重度皮肤不良反应 关于喹硫平治疗导致危及生命或致命重度皮肤不良反应（SCAR）的报告极少，这些不良反应包括 Stevens-Johnson 综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、急性全身发疹性脓疱性皮病（AGEP）、多形性红斑（EM）和药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）。SCAR 通常伴有下述一种或多种症状：可能瘙痒或与脓疱有关的广泛性皮疹，剥脱性皮炎，发热，淋巴结病和可能的嗜酸粒细胞增多或中性粒细胞增多症。这些反应中的大部分见于喹硫平治疗开始后的 4 周内，一些 DRESS 反应见于喹硫平治疗开始后的 6 周内。如果出现提示这些重度皮肤反应的体征和症状，应立即停止喹硫平，考虑替代治疗。 戒断症状 据报道，在突然停用喹硫平后有出现急性戒断症状，如失眠、恶心、头痛、腹泻、呕吐、头晕和易激惹。建议至少一周或两周逐步停药。（请见【不良反应】） 吞咽困难 据报道，喹硫平治疗中出现吞咽困难（见【不良反应】）。患有吸入性肺炎风险的患者应慎用喹硫平。 便秘和肠梗阻 便秘是一种肠梗阻风险因素。据报道，喹硫平治疗中出现过便秘和肠梗阻（见【不良反应】不良反应）。这包括患有肠梗阻高风险患者中的致死性报告，包括接受多种联合用药治疗导致肠蠕动性下降和/或未报告便秘症状的患者。患有肠梗阻的患者需要接受紧急治疗和密切监测。 静脉血栓栓塞（VTE） 抗精神病药物治疗有出现静脉血栓栓塞（VTE）病例报道。抗精神病药物治疗患者常存在获得性 VTE 风险因素，因此，在接受喹硫平治疗前以及治疗期间应确定所有可能的 VTE 风险因素，并采取预防措施。 胰腺炎 临床试验中和上市后接受治疗期间已报告有胰腺炎发生。上市后报告中，已确定部分病例的风险因素，大多数患者带有已知与胰腺炎有关的风险因素，如甘油三酯升高（见【注意事项】）、胆结石和饮酒。 其他信息 在急性中度至重度躁狂发作中，喹硫平与双丙戊酸钠或锂合用的数据有限；但是，联合治疗显示耐受良好（见【不良反应】和【药理毒理】）。数据显示在治疗第 3 周出现相加作用。 乳糖 本品含有乳糖。患有少见的遗传性半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应服用本品。 对驾驶和操作机器的影响 鉴于喹硫平主要作用于中枢神经系统，喹硫平会干扰需要精神警觉性的活动。因此，建议患者不要驾驶或操作机械，直至了解患者对该作用的易感性。 误用和滥用 已报道有误用和滥用的案例。在给有酗酒史和药物滥用史的患者开处本品时需注意。

富马酸喹硫平是一种非典型抗精神病药。富马酸喹硫平作用机制尚不明确，可能是通过拮抗多巴胺 2 型（D2）受体和 5-羟色胺 2 型（5-HT2）受体来发挥抗精神分裂症作用和双相情感障碍的情绪稳定作用。 对具有相似亲和力的其他受体的拮抗作用可解释富马酸喹硫平的一些其他作用，如对组胺 H1受体的拮抗作用可导致嗜睡，对肾上腺素α1受体的拮抗作用可导致直立性低血压。 富马酸喹硫平是脑中多种神经递质受体的拮抗剂：5-羟色胺 5-HT1A、5-HT2受体（IC50分别为 717nM、148nM），多巴胺 D1、D2受体（IC50分别为 1268nM、329nM），组胺 H1受体（IC50为 30nM），肾上腺素α1、α2受体（IC50分别为 94nM、271nM）。富马酸喹硫平对胆碱能 M 受体和苯二氮卓类受体无亲和力（IC50>5000nM）。 临床药理 药代动力学 吸收 喹硫平口服后吸收良好，代谢完全。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。喹硫平的血浆蛋白结合率为 83%。活性代谢物 N-脱烃基喹硫平的稳态峰浓度为喹硫平的 35%，喹硫平和 N-脱烃基喹硫平药代动力学在批准的给药剂量范围内呈线性。 分布 喹硫平的血浆蛋白结合率达 83%。 生物转化 给予放射性标记的喹硫平后，喹硫平经肝脏广泛代谢，母体化合物占尿液或粪便中原型药物相关-物质的小于 5%。体外 研究显示，CYP3A4 是负责喹硫平代谢中的细胞色素 P450 的主要酶，N-脱烃基喹硫平主要经 CYP3A4 代谢形成和消除。 从尿液中回收到约 73% 放射物，粪便中回收到 21%。 体外研究显示，喹硫平及其多个代谢物（包括 N-脱烃基喹硫平）是人细胞色素 P450 1A2、2C9、2C19、2D6 和 3A4 活性的弱抑制剂。体外 CYP 抑制作用仅在浓度比人体剂量范围 300 至 800 mg/天高 5 至 50 倍时才能观测到。基于上述体外 结果，喹硫平与其它药物联合用药不太可能会对其它药物经细胞色素 P450 介导的代谢产生临床显著药物抑制作用。动物研究显示，喹硫平对细胞色素 P450 酶具有明显诱导作用。但是，一项精神病患者特定的相互作用研究显示，喹硫平给药后未发现细胞色素 P450 活性增加。 排泄 喹硫平和 N-脱烃基喹硫平的消除半衰期分别约为 7 小时和 12 小时，尿排泄的游离喹硫平及其人血浆活性代谢物去烷基喹硫平的平均摩尔剂量分数0.5-<1.0 × 109/L 变化的发生率在喹硫平组与安慰剂组患者之间相同（0.2%）。在由基线中性粒细胞计数 ≥ 1.5 × 109/L 患者参加的全部临床试验（安慰剂对照、开放性、阳性对照）中，结果均显示喹硫平治疗组患者至少发生一次中性粒细胞计数<1.5 × 109/L 变化的发生率为 2.9%，发生<0.5 × 109/L 变化的发生率为 0.21%。 喹硫平治疗导致甲状腺激素类水平呈剂量相关性下降，TSH 变化发生率为喹硫平组 3.2%，安慰剂组 2.7%。在这些试验中，出现的反向的、具有潜在临床意义的 T3 或 T4 和 TSH 变化现象较罕见，观测到的甲状腺激素类水平变化与临床症状性甲状腺功能减退无关。 总 T4 和游离 T4 的下降在喹硫平治疗的前 6 周最显著，长期治疗过程中没有进一步下降。大约有 2/3 病例，停止喹硫平治疗对总 T4 和游离型 T4 产生反转作用，与治疗周期无关。 白内障/晶体混浊 评价精神分裂症或分裂情感障碍患者接受“本品”（200-800 mg/天）与利培酮（2-8 mg/天）治疗致白内障潜在性的临床试验显示，在至少暴露 21 个月患者中，“本品”组（4%）晶状体混浊级别增加的患者比例低于利培酮组（10%）。 儿童人群 临床疗效 在一项 3 周安慰剂对照研究中，评估本品治疗躁狂症的疗效和安全性（n = 284 例患者，美国，年龄 10-17 岁）。约 45% 患者人群被诊断还患有 ADHD。另外，还实施一项 6 周安慰剂对照的精神分裂症治疗研究（n = 222 例患者，年龄 13-17 岁）。两项研究中，均剔除对“本品”缺乏反应的患者。“本品”治疗起始剂量 50 mg/天，第 2 天增至 100 mg/天；后续剂量按 100 mg/天每日两次或三次增幅滴定至靶剂量（躁狂症患者 400-600 mg/天；精神分裂症患者 400-800 mg/天）。 躁狂症治疗研究显示，“本品”400 mg/天治疗组 YMRS 总评分相对基线的 LS 平均变化差异（活性药物组减安慰剂组）为-5.21，“本品”600 mg/天治疗组为-6.56。本品 400 mg/天治疗组应答率（YMRS 改善 ≥ 50%）达 64%，600 mg/天治疗组达 58%，安慰剂组为 37%。 精神分裂症治疗研究显示，“本品”400 mg/天治疗组 PANSS 总评分相对基线的 LS 平均变化差异（活性药物组减安慰剂组）为-8.16，“本品”800 mg/天治疗组为-9.29。在达到反应的患者比例方面，根据 PANSS 总评分相对基线下降 30% 的标准，喹硫平低剂量组（400 mg/天）和高剂量组（800 mg/天）均不优效于安慰剂组。高剂量组躁狂症和精神分裂症的应答率均较低。 在双相抑郁症儿童和青少年患者（10-17 岁）中实施的第三项富马酸喹硫平缓释片短期安慰剂对照单药治疗试验中，未证明具有疗效。 该年组尚无维持治疗疗效或预防复发的研究数据。 临床安全性 上述喹硫平短期儿童用药研究显示，精神分裂症试验中活性药物治疗与安慰剂组 EPS 的发生率为 12.9%vs.5.3%，双相躁狂症试验中分别为 3.6%vs.1.1%，双相抑郁症试验中分别为 1.1%vs.0%。精神分裂症和双相躁狂症试验显示，活性药物治疗组与安慰剂组体重增加相对基线体重 ≥ 7% 的比率分别为 17%vs.2.5%，双相抑郁症试验中分别为 13.7%vs.6.8%。精神分裂症试验中活性药物治疗与安慰剂组自杀相关事件的发生率分别为 1.4%vs.1.3%，双相躁狂症试验中分别为 1.0%vs.0%，双相抑郁症试验中分别为 1.1%vs.0%。双相抑郁症试验中延长治疗后随访期间，两例患者发生两例自杀相关事件；其中一例患者在发生事件时正接受喹硫平治疗。 长期安全性 在一项延长的 26 周开放性急性试验中（n = 380 例患者），使用“本品”的剂量范围为 400-800 mg/天，其提供了更多安全性数据。据报道，儿童和青少年患者血压升高，以及食欲增加、锥体外系症状和血清催乳素升高的发生频率高于成人患者（见【注意事项】和【不良反应】）。有关体重增加，在对长期的正常生长值进行校正后，采用相对基线体重指数（BMI）增加至少 0.5 个标准偏差作为临床显著变化的测量标准；在喹硫平组至少治疗 26 周的患者中，有 18.3% 患者达到这一标准。

遗传毒性 喹硫平进行了 Ames 试验、体外哺乳动物细胞（CHO 细胞）基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验【最高剂量为 500 mg/kg，按 mg/m2 计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）800 mg/天的 6 倍】，证据权重分析认为在试验中喹硫平未显示致突变或致染色体断裂作用。 生殖毒性 雄性大鼠经口给予喹硫平 50、150 mg/kg（按 mg/m2 计算，分别约相当于 MRHD800 mg/天的 0.6 和 1.8 倍），可使雄鼠交配能力和生育力降低（交配间隔延长，成功受孕所需的交配次数增加），高剂量组停药 2 周后仍然可观察到上述影响，雄鼠未见影响剂量为 25 mg/kg。雌性大鼠经口给予喹硫平 50 mg/kg（按 mg/m2 计算，约相当于 MRHD 的 0.6 倍）可使雌鼠交配能力和生育力降低（使交配次数减少和可引起妊娠的交配次数降低，并使交配间隔延长），雌鼠在剂量为 10 和 50 mg/kg 时不规则动情周期增加，雌鼠未见影响剂量为 1 mg/kg（按 mg/m2 计算，约相当于 MRHD 的 0.01 倍）。 妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予喹硫平，剂量分别为 25、50、200 mg/kg 和 25、50、100 mg/kg（按 mg/m2 计算，高剂量均约相当于 MRHD 的 2.4 倍）时未见致畸作用，但是出现胚胎-胎仔毒性，包括大鼠和兔剂量分别约相当于 MRHD 的 0.6 倍和 2.4 倍时胎仔骨化延迟，兔剂量约相当于 MRHD 的 2.4 倍时胎仔腕骨/腑骨弯曲（轻微软组织异常）发生率增加。此外，大鼠和兔胎仔体重减轻。大鼠在剂量相当于 MRHD 的 2.4 倍和兔在剂量约相当于 MRHD 的 0.6-2.4 倍（所有剂量组）时出现母体毒性（表现为体重降低和/或死亡）。 在围产期毒性试验中，大鼠经口给予喹硫平 1、10、20 mg/kg（按 mg/m2 计算，剂量分别相当于 MRHD 的 0.01、0.12、0.24 倍），未见药物相关影响；但在围产期毒性预试验中，在剂量为 150 mg/kg（相当于 MRHD 的 1.8 倍）时，胎仔和幼鼠死亡率增加，幼鼠平均体重降低。 致癌性 C57BL 小鼠和 Wistar 大鼠分别连续 2 年经口给予喹硫平 20、75、250、750 mg/kg（掺食法）和 25、75、250 mg/kg（灌胃给药）（按 mg/m2 计算，分别相当于 MRHD 的 0.1、0.5、1.5、4.5 倍和 0.3、0.9、3 倍）。雄性小鼠在 250 和 750 mg/kg 剂量时以及雄性大鼠在 250 mg/kg 剂量时，甲状腺滤泡性腺瘤发生率明显升高。雌性大鼠各剂量组均发现乳腺腺癌发生率明显升高。 甲状腺滤泡性腺瘤可能是由于啮齿类动物肝脏对甲状腺素的代谢和清除加强，而引起促甲状腺素（TSH）对甲状腺的长期刺激所致。在大鼠和小鼠的亚慢性毒性试验和大鼠 1 年毒性试验中观察到与该机制相一致的 TSH、甲状腺素和甲状腺素清除的改变，但是这些试验的结果不是很明确。无论通过何种机制，该甲状腺滤泡性腺瘤的发生率升高与人类风险的相关性尚不清楚。 抗精神病药可长期升高啮齿类动物的催乳素水平。大鼠 1 年毒性试验的血清检测显示喹硫平可提高雄性和雌性大鼠血清催乳素水平中位值，分别最高可达 32 倍和 13 倍。啮齿类动物长期给予其它抗精神病药后出现乳腺肿瘤发生率升高，并认为是由催乳素介导。这种大鼠中由催乳素介导的乳腺肿瘤发生率升高与人类风险之间的相关性尚不清楚。 其他 在 4 周或更长时间的大鼠毒性试验和小鼠 2 年致癌性试验中，喹硫平引起剂量相关性的甲状腺色素沉着增加，大鼠剂量为 10-250 mg/kg，小鼠剂量为 75-750 mg/kg，按 mg/m2 计算，这些剂量分别相当于 MRHD 的 0.1-3 倍和 0.1-4.5 倍。在大鼠中的色素沉着不可逆。该色素沉着尚未定性，但发现其与喹硫平共同存在于甲状腺滤泡上皮细胞中，这一发现的功能性影响及人类风险的相关性尚不清楚。 在给予喹硫平 6 个月或 12 个月（而非 1 个月）的犬中，在剂量为 100 mg/kg（按 mg/m2计算相当于 MRHD 的 4 倍）时，在晶状体外皮质的后缝合连接处出现局灶性三角形白内障，该结果可能是由于喹硫平抑制胆固醇的生物合成。在犬和猴重复给药毒性试验中，喹硫平引起血浆胆固醇水平剂量相关性降低，但是，在犬个体上血浆胆固醇与白内障的出现没有相关性。在这些种属中血浆中δ-8 胆甾烷醇的出现与抑制胆固醇生物合成的后期阶段一致。在一项雌性犬给予喹硫平的特殊试验中，观察到晶状体外皮质的胆固醇含量也降低了 25%。在其他种属中未发现与药物相关的白内障；然而，在一项猴 1 年试验中，在剂量为 225 mg/kg（按 mg/m2计算相当于 MRHD 的 5.5 倍）时，7 只雌性猴中的 2 只检测到晶状体前表面出现条纹状外观。

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