罗舒达 [yp1_0j7mevp970apwiwniruznuaf8l]（罗舒达）

Lurasidone Hydrochloride Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2019年1月24日|修改日期：2024年5月1日 警示语： 增加患有痴呆相关性精神病的老年患者的死亡率 与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精...展开

化学名称：(3aR,4 S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2 H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐化学结构式：[图片]分子式：C28H36N4O2S·HCl分子量：529.14

40 mg（按 C28H36N4O2S·HCl 计）

精神分裂症。

一般成人的初始剂量为每次 40 mg，每日一次，初始剂量不需要进行滴定。根据症状可增加到每次 80 mg，每日一次。本品应与食物（至少 350 千卡）同服。 本品在中国成人精神分裂症患者中开展的随机对照临床试验仅验证了最高剂量 80 mg/日的安全有效性，尚缺乏中国患者应用本品超过 80 mg/日剂量的安全有效性证据。 尚未在对照研究中明确鲁拉西酮超过 6 周的长期治疗有效性。因此，医生在选择使用鲁拉西酮进行较长时间治疗时，应定期对药物在患者中的长期有效性进行再评价。 中度（肌酐清除率：30-0.79 至>1.3 mg/dL 不等。 表 3. 精神分裂症研究中血清肌酐从基线的正常值到研究终点高值的变化 实验室参数 安慰剂 （N = 708） 鲁拉西酮 20 mg/日 （N = 71） 鲁拉西酮 40 mg/日 （N = 487） 鲁拉西酮 80 mg/日 （N = 538） 鲁拉西酮 120 mg/日 （N = 291） 鲁拉西酮 160 mg/日 （N = 121） 血清肌酐升高 2% 1% 2% 2% 5% 7% 全屏查看表格 上市后经验 鲁拉西酮上市后使用中发现下述不良反应。因为这些不良反应是不确定样本量人群的自发报告，因此并不能可靠估计其发生率或建立与药物暴露的因果关系。 超敏反应：荨麻疹、咽喉肿胀、肿舌、呼吸困难和皮疹。 代谢及营养类疾病：低钠血症。

已知对鲁拉西酮或处方中任何成分过敏者禁用。服用鲁拉西酮后出现血管性水肿（参考【不良反应】）。 鲁拉西酮不应与 CYP3A4 强效抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、利托那韦、伏立康唑、米贝拉地尔等）和强效诱导剂（如：利福平、阿伐麦布、圣约翰草、苯妥英、卡马西平等）合用（参考【药物相互作用】）。

痴呆相关精神病老年患者死亡率增加：与安慰剂相比，服用抗精神病药物的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。未批准鲁拉西酮用于痴呆相关精神病患者的治疗。 脑血管不良反应，包括痴呆相关精神病老年患者的中风：在患有痴呆的老年患者中进行的利培酮、阿立哌唑和奥氮平的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受阳性药物治疗的患者中包括死亡率在内的脑血管不良反应（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率更高。未批准鲁拉西酮用于痴呆相关精神病患者的治疗。 神经阻滞剂恶性综合征：已有报道服用包括本品在内的抗精神病药物可能发生致死性综合征，即神经阻滞剂恶性综合征（NMS）。NMS 的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变以及自主神经不稳定现象。其他的体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。如出现疑似 NMS，立即停用鲁拉西酮并强化对症治疗和监测。 迟发性运动障碍：迟发性运动障碍是在接受抗精神病药治疗的患者中可能会出现的一种表现为不可逆、不自主的运动障碍的综合征。尽管该综合征的发生率在老年人尤其是老年女性中最高，但在抗精神病药治疗初期，无法根据发生率的估计值预测哪些患者可能发生该综合征。尚不清楚各种抗精神病药物在导致迟发性运动障碍的可能性上是否存在差异。发生迟发性运动障碍的风险及该综合征变为不可逆的可能性，会随着治疗持续时间和患者所接受的抗精神病药的总累积剂量的增加而增加。尽管十分罕见，但在较低的剂量下治疗相对较短的时间后，甚至在停止治疗后，仍然会发生该综合征。该综合征在抗精神病药物治疗停止后可能会部分或完全消失。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）综合征的体征和症状，并由此可能会掩盖潜在的疾病过程。症状的抑制对综合征长期病程的影响尚不清楚。基于这些考虑，应以一种最可能将迟发性运动障碍发生率降至最低的方式使用本品。长期的抗精神病药物治疗一般仅应用于患有符合下列条件的慢性疾病的患者：1. 抗精神病药物对该患者有疗效；2. 对该患者来说，不存在或没有合适的，具有同等疗效但可能伤害较小的药物可供选择。对确实需要长期治疗的患者，应当选择能够产生满意的临床效果的最小剂量和最短的治疗持续时间。应当对持续治疗的需求定期重复评价。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应当考虑停止药物治疗。然而，某些患者虽然出现该综合征也可能仍需要继续接受本品治疗。 代谢变化：非典型抗精神病药物导致的代谢变化可能会增加心/脑血管风险。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。 高血糖和糖尿病：在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，已有严重高血糖并伴有酮酸中毒或高渗昏迷或死亡的病例报告。精神分裂症患者同时患糖尿病的背景风险增加的可能性以及普通人群中不断增加的糖尿病发病率，使非典型抗精神病药物应用与糖代谢异常之间关系的评价复杂化。基于这些因素，非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件之间的关系尚未完全明确。糖尿病确诊患者在开始服用非典型抗精神病药时，应定期监测，防止血糖控制恶化。具有糖尿病危险因素（例如肥胖，糖尿病家族史）且准备开始服用非典型抗精神病药物的患者，应当在开始治疗前和治疗期间定期进行空腹血糖测定。任何服用非典型抗精神病药物的患者均应监测高血糖的症状，包括烦渴、多尿、多食症和无力。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖的患者应接受空腹血糖测定。某些情况下，高血糖在非典型抗精神病药物停药后可以消失；然而，一些患者尽管已停用可疑药物，仍需要继续接受抗糖尿病药物的治疗。 血脂异常：在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中已观察到血脂的异常变化。 体重增加：在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中已观察到体重增加。建议进行体重的临床监测。 高催乳素血症：可见催乳素升高。 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症：在抗精神病药物治疗期间已经有白细胞减少症/中性粒细胞减少症的报告，在该类别的其他药物治疗期间有粒细胞缺乏症（包括死亡病例）的报告。白细胞减少症/中性粒细胞减少症可能的危险因素包括既往白细胞计数（WBC）低，有药物导致的白细胞减少症/中性粒细胞减少症的病史。既往 WBC 低或有药物导致的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者在开始治疗的前几个月，应经常监测全血细胞计数（CBC），在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现 WBC 降低，则应停用本品。应仔细监测中性粒细胞减少症患者，以便发现发热或其他感染的症状或体征，如果出现此类症状或体征，应立即给予治疗。重度中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数绝对值1000nM）。

鲁拉西酮的活性主要来自于原型药物。在 20 mg 至 160 mg 的每日总剂量范围内，鲁拉西酮的药代动力学与剂量呈正比。鲁拉西酮在 7 天内达到稳态浓度。 单次给予 40 mg 鲁拉西酮后，平均消除半衰期（%CV）为 18（7）小时。 吸收和分布：鲁拉西酮被吸收后大约在 1-3 小时后血浆浓度达到峰值。预计给药量的 9-19% 被吸收。给予 40 mg 后，平均表观分布容积（%CV）为 6173（17.2）L。鲁拉西酮与血清蛋白高度（-99%）结合。 在食物影响研究中，当本品与食物同时服用时，平均 Cmax和 AUC 分别是空腹状态的 3 倍和 2 倍。当进食量从 350 千卡增加到 1000 千卡时不会影响本品的暴露，并且本品的暴露与食物脂含量无相关性。 在本品的安全性和有效性临床研究中，指导患者在进餐时服用每日剂量的药物。 代谢和排泄：鲁拉西酮主要通过 CYP3A4 进行代谢。主要的生物转化途径包括氧化 N-脱烷基化作用、降茨烷环的羟基化作用和 S-氧化作用。鲁拉西酮代谢为两个活性代谢产物（ID-14283 和 ID-14326）以及两个主要的非活性代谢产物（ID-20219 和 ID-20220）。体外研究结果表明，鲁拉西酮不是 CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP2E1 酶的底物。由于鲁拉西酮不是 CYP1A2 的底物，预计吸烟不会影响鲁拉西酮的药代动力学。 在单次给予[14C]标记的鲁拉西酮后，尿液和粪便中放射能的总排泄量为约 89%，其中约 80% 来自粪便，9% 来自尿液。 在给予鲁拉西酮 40 mg 后，平均表观清除率（%CV）为 3902（18.0）mL/min。

国外临床试验情况： 在国外，针对符合 DSM-IV 精神分裂症诊断标准的成人（平均年龄 38.4 岁， 范围 18 至 72 岁）患者，开展了 5 个短期（6 周）、安慰剂对照的研究，证明了鲁拉西酮 40-160 mg/日在治疗精神分裂症中的有效性。2 项研究采用了一个阳性药物对照组（奥氮平或喹硫平缓释）来评价研究的敏感度。 这些研究中使用阳性和阴性症状评价量表（PANSS）、衍生简明精神病评定量表（BPRSd）注）和临床总体印象量表-严重程度（CGI-S）评价精神病的体征和症状等。通过对与安慰剂组及阳性对照组从基线到 6 周结束时各评价量表总分的变化量进行比较来评价鲁拉西酮的有效性。研究结果总结如下： 1. 研究 1：在一项为期 6 周的包含两种固定剂量鲁拉西酮（40 或 120 mg/日）与安慰剂对照试验（N = 145）中，两种剂量在终点时的 BPRSd 总分和 CGI-S 均优于安慰剂。 2. 研究 2：在一项为期 6 周的包含一种固定剂量鲁拉西酮（80 mg/日）与安慰剂对照试验（N = 180）中，本品在终点时的 BPRSd 总分和 CGI-S 均优于安慰剂。 3. 研究 3：在一项为期 6 周的包含两种固定剂量鲁拉西酮（40 或 120 mg/日）与安慰剂和阳性药（奥氮平）的对照试验（N = 473）中，两种剂量和阳性药在终点时的 PANSS 总分和 CGI-S 均优于安慰剂。 4. 研究 4：在一项为期 6 周的包含三种固定剂量鲁拉西酮（40、80 或 120 mg/日）与安慰剂对照试验（N = 489）中，仅 80 mg/日剂量在终点时的 PANSS 总分和 CGI-S 优于安慰剂。 5. 研究 5：在一项为期 6 周的包含两种固定剂量鲁拉西酮（80 或 160 mg/日）与安慰剂和阳性药（喹硫平缓释）的对照试验（N = 482）中，两种剂量和阳性药在终点时的 PANSS 总分和 CGI-S 均优于安慰剂。 注：衍生简明精神病评定量表（BPRSd），衍生于 PANSS，是主要针对精神分裂症阳性症状的多项目评价量表。 表 5. 精神分裂症研究的主要有效性结果（BPRSd 或 PANSS 评分） 研究 给药组 主要有效性评价：BPRSd 平均基线评分（SD） 自基线的 LS 平均变化（SE） 与安慰剂相比的差异a（95%CI） 1 鲁拉西酮（40 mg/日） 54.2（8.8） -9.4（1.6） -5.6（-9.8，-1.4） 鲁拉西酮（120 mg/日） 52.7（7.6） -11.0（1.6） -6.7（-11.0，-2.5） 安慰剂 54.7（8.1） -3.8（1.6） — 2 鲁拉西酮（80 mg/日） 55.1（6.0） -8.9（1.3） -4.7（-8.3，-1.1） 安慰剂 56.1（6.8） -4.2（1.4） — 主要有效性评价：PANSS 3 鲁拉西酮（40 mg/日） 96.6（10.7） -25.7（2.0） -9.7（-15.3，-4.1） 鲁拉西酮（120 mg/日） 97.9（11.3） -23.6（2.1） -7.5（-13.4，-1.7） 奥氮平（15 mg/日）b 96.3（12.2） -28.7（1.9） -12.6（-18.2，-7.9） 安慰剂 95.8（10.8） -16.0（2.1） — 4 鲁拉西酮（40 mg/日） 96.5（11.5） -19.2（1.7） -2.1（-7.0，-2.8） 鲁拉西酮（80 mg/日） 96.0（10.8） -23.4（1.8） -6.4（-11.3，-1.5） 鲁拉西酮（120 mg/日） 96.0（9.7） -20.5（1.8） -3.5（-8.4，-1.4） 安慰剂 96.8（11.1） -17.0（1.8） — 5 鲁拉西酮（80 mg/日） 97.7（9.7） -22.2（1.8） -11.9（-16.9，-6.9） 鲁拉西酮（160 mg/日） 97.5（11.8） -26.5（1.8） -16.2（-21.2，-11.2） 喹硫平缓释（600 mg/日）b 97.7（10.2） -27.8（1.8） -17.5（-22.5，-12.4） 安慰剂 96.6（10.2） -10.3（1.8） - 全屏查看表格 SD：标准偏差；SE：标准误差；LS Mean：最小二乘法均值； CI：置信区间，未进行校正的多重比较调整 a较基线变化最小二乘法均值的组间差异（药物减安慰剂）。 b为评价试验敏感度而设置。 给药组显著优于安慰剂组。 基于年龄（仅有少数患者的年龄在 65 岁以上）、性别和种族的患者亚组的研究并未发现有任何提示存在有效性方面差异的证据。 ECG 变化： 在一项包含 43 例患有精神分裂症或情感分裂性精神障碍患者的随机、双盲、多剂量、平行研究中，评价了鲁拉西酮对 QTc 间期的影响，这些患者接受并完成了鲁拉西酮的治疗，给药剂量为 120 mg/日、600 mg/日。给药后 2-4 小时，基线校正后 QT 间期（QTcl）延长的最大均值（单侧，95%CI）分别为 120 mg 剂量组 7.5（11.7）ms 和 600 mg 剂量组 4.6（9.5）ms。在本研究中，未出现明显的剂量（暴露）-反应关系。 在精神分裂症的短期、安慰剂对照研究中，接受鲁拉西酮或安慰剂治疗的患者没有基线后 QT 延长 ＞ 500ms 的报告。 中国临床试验情况： 在中国，针对符合 DSM-IV-TR 精神分裂症诊断标准的成人（平均年龄 34.7 岁，范围 18 至 64 岁）患者，开展了鲁拉西酮与利培酮对照，鲁拉西酮的用量为 40 mg/日或 80 mg/日，利培酮的用量为 2-6 mg/日，治疗期为 6 周的随机、双盲、双模拟、平行对照、多中心的临床试验。 主要疗效评价指标是与基线相比服药 6 周后 PANSS 总评分的变化，鲁拉西酮组（N = 194）与利培酮组（N = 190）的 PANSS 总评分相对于基线都有明显的改善，且治疗 6 周后两组之间的改善程度没有统计学差异，验证了鲁拉西酮非劣效于利培酮。 次要疗效指标分析，包括 CGI-S、应答率、PANSS 阳性症状分量表、PANSS 阴性症状分量表、PANSS 一般精神病理学症状分量表、卡尔加里精神分裂抑郁量表（CDSS）和临床总体印象量表-疾病改善（CGI-I）与主要疗效指标的结果一致。

遗传毒性： 在体外和体内试验中，鲁拉西酮未引起染色体突变或畸变。鲁拉西酮剂量高达 2000 mg/kg 的 Ames 试验、中国仓鼠肺（CHL）细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性（以体表面积计，相当于人体最大推荐剂量（MRHD）160 mg/天的 61 倍）。 生殖毒性： 在交配前、交配期间和妊娠的 7 天，大鼠连续 15 天经口给予鲁拉西酮 1.5、15 和 150 mg/kg/天，发情周期紊乱。以体表面积计，0.1 mg/kg 的无影响剂量约为 MRHD 的 0.006 倍。仅在最高剂量下可见生育力下降，停药 14 天后可恢复。使生育力下降的无影响剂量为 15 mg/kg（以体表面积计与 MRHD 相当）。 雄性大鼠在交配前和交配期间连续 64 天经口给予鲁拉西酮高达 150 mg/kg/天（以体表面积计约为 MRHD 的 9 倍），未见生育力受到影响。 妊娠大鼠在器官形成期至离乳给予鲁拉西酮剂量达 10 mg/kg/天（以体表面积计约为 MRHD 的一半），未见对发育的不良影响。 妊娠大鼠和家兔在器官形成期分别给予鲁拉西酮 25 和 50 mg/kg/天（以体表面积计分别为 MRHD 的 1.5 倍和 6 倍），未见致畸作用。 致癌性： 雌性小鼠经口给予鲁拉西酮 30、100、300 或 650 mg/kg/天，恶性乳腺瘤和垂体腺瘤的发生率增加。最低剂量产生的暴露量（AUC）约相当于 MRHD 下的暴露量。雄性小鼠经口给予最高剂量（AUC 为 MRHD 下的 14 倍）的鲁拉西酮，未见肿瘤发生率增加。 雌性大鼠经口给予鲁拉西酮 12 和 36 mg/kg/天时，乳腺瘤发生率增加：最低剂量 3 mg/kg/天（AUC 为 MRHD 下的 0.4 倍）未见影响。雄性大鼠经口给予最高剂量（AUC 为 MRHD 下的 6 倍）的鲁拉西酮，未见肿瘤发生率增加。 长期接受抗精神病药物的啮齿类动物可观察到由催乳素介导的乳腺和垂体增生和/或肿瘤性改变。啮齿类动物中的这种由催乳素介导的垂体或乳腺肿瘤发生率的增加与人类之间的相关性尚不明确。

Sunovion Pharmaceuticals Inc.

Bushu Pharmaceuticals Ltd. Kawagoe Factory