盐酸美金刚缓释胶囊（九忆青）

Memantine Hydrochloride Sustained-release Capsules 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2021年4月13日|修改日期：2023年7月6日

本品的主要成份为盐酸美金刚。化学名称：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐化学结构式：[图片]分子式：C12H21N·HCl分子量：215.76

28mg

治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

推荐用法 本品的有效剂量为 28 mg 每日一次。 本品推荐起始剂量为 7 mg 每日一次。剂量应按 7 mg 的增量逐渐增加到 28 mg 每日一次的维持剂量。剂量增加的最短推荐时间间隔为 1 周。只有在当前剂量已被良好耐受时才可以进行剂量的增加。最大推荐剂量为 28 mg 每日一次。 本品可与食物同时服用或不同时服用。本品应整粒吞服，不应被拆开、咀嚼或碾碎服用。 如果患者漏服单一剂量的本品，下一次不能服用双倍剂量的药品。下一服药剂量应按照计划进行。如果患者若干天未服用本品，则需要从低剂量开始服用，并按上述步骤重新增加剂量。 肾功能不全患者的剂量 对于重度肾功能不全患者（基于 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率为 5-29 mL/min）建议的维持剂量（和最大推荐剂量）为每日 14 mg。

本品在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。 在两项为期 12 周的对照研究中，共有 578 例年龄为 6-12 岁的儿科自闭症谱系障碍（ASD）患者，包括自闭症，阿斯伯格症和未分类的广泛性发育障碍（PPD-NOS），美金刚未能证实疗效。尚未对 6 岁以下和 12 岁以上儿科患者使用美金刚进行临床研究。美金刚的起始治疗剂量为 3 mg/天，经过 6 周剂量逐渐增加至目标剂量（基于体重）。盐酸美金刚缓释胶囊口服剂量 3、6、9 或 15 mg/天，分别对应患者的体重为 ＜ 20 kg，20-39 kg，40-59 kg 和 ≥ 60 kg。 一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照平行研究（研究 A）中，随机化进入美金刚治疗组（N = 54）和安慰剂组（N = 53）的自闭症患者，社会反应量表（SRS）总原始分数无显著统计学差异。在另一项为期 12 周的应答充分的随机撤药研究（研究 B）中，纳入 471 例 ASD 患者。随机化进入美金刚全剂量治疗组（n = 153）和安慰剂组（n = 158）患者治疗反应失效率无显著统计学差异。 美金刚在儿科患者的整体安全性与在成人中已知的安全性通常是一致的（参见【不良反应】）。 在研究 A 中：美金刚治疗组（n = 56）不良反应发生率 ≥ 5% 和不良反应发生率是安慰剂组（n = 58）两倍的报道如下表 2 所示： 表 2. 研究 A 中发生频率 ≥ 5% 和发生率为安慰剂组 2 倍的常见不良反应报道

美金刚治疗组（n = 56） 安慰剂组（n = 58） 咳嗽 8.9% 3.4% 流行性感冒 7.1% 3.4% 流涕 5.4% 0 躁动 5.4% 1.7% 因不良反应而停药a 攻击 3.6% 1.7% 易怒 1.8% 3.4% 全屏查看表格 备注：a 在任一治疗组最少有一个患者因不良反应而停药的报道 在表 3 中列出了在 12-48 周开放标签，用以确定参加研究 B 的受试者的研究中至少 5% 的患者报告的不良反应： 表 3. 研究 B 前的 12-48 周开放标签导入研究中报告的发生率 ≥ 5% 的不良反应

禁用于盐酸美金刚过敏患者及对处方中任何辅料过敏的患者。

泌尿生殖系统情况 造成尿液 pH 升高的情况可能会导致美金刚从尿液中排泄减少，从而导致美金刚血药浓度上升，见【药物相互作用】。

兴奋性氨基酸谷氨酸对中枢神经系统 N-甲酰-D-天冬氨酸（NMDA）受体的持续激活被认为与阿尔茨海默症有关。美金刚是一种低到中等亲和力的非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，能优先与 NMDA 受体操控的阳离子通道结合，这可能与其治疗作用有关。未见美金刚预防或减缓阿尔茨海默病患者神经退行性改变的证据。 美金刚与 GABA、苯二氮卓、多巴胺、肾上腺素、组胺、甘氨酸受体、电压依赖的 Ca2 + 、Na + 、K + 通道亲和力低或无亲和力。美金刚也可拮抗 5HT3受体，效价与 NMDA 受体相似，拮抗烟碱型乙酰胆碱受体的效价为 NMDA 受体的 1/6-1/10。体外研究显示，美金刚不影响多奈哌齐、加兰他敏或他克林对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制作用。

本品口服给药后，吸收良好，在治疗剂量范围上呈线性药代动力学。本品主要以原形排泄至尿液中，终末消除半衰期大约为 60-80 h。在一项盐酸美金刚缓释胶囊 28 mg，每日一次与盐酸美金刚片 10 mg，每日二次的药代动力学对比研究中，其 Cmax和 AUC0-24值分别比普通片剂高 48% 和 33%。 吸收 多剂量口服给药后，本品约在 9-12 小时内达到血浆峰浓度。基于 Cmax或 AUC，无论本品空腹还是与食物同服都不影响美金刚的暴露。但与食物同服的 Tmax约为 18 小时，而空腹给药的 Tmax约为 25 小时。 分布 美金刚的平均分布容积为 9-11L/kg，蛋白结合率较低（45%）。 代谢 美金刚部分通过肝脏代谢。在美金刚代谢过程中，肝微粒体 CYP450 酶系统未发挥重要作用。 消除 美金刚主要以原形排泄至尿液中，终末消除半衰期约为 60-80 h。大约 48% 的药物以原形排泄到尿液，剩余部分主要转化为三种极性代谢物（具有较小的 NMDA 受体拮抗作用）：N-葡萄糖醛酸共轭物、6-羟基美金刚和 1-亚硝基-脱氨基美金刚。给药总量的 74% 以母药和 N-葡萄糖醛酸共轭物形式排泄。肾清除包括经 pH 依赖肾小管重吸收调节的肾小管主动分泌。 特殊人群 老年人：美金刚在年轻和老年受试者中的药代动力学参数相似。 性别：多次口服盐酸美金刚 20 mg/天后，女性的药物暴露量比男性约高 45%，但考虑体重时，暴露量无差异。 肾功能不全：8 例轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 CLcr，＞50-80 mL/min）、8 例中度肾功能不全患者（肌酐清除率 CLcr，30-49 mL/min），7 例重度肾功能不全患者（肌酐清除率 CLcr，5-29 mL/min）和 8 例健康受试者（年龄、性别和体重与肾功能不全患者相匹配）服用单剂量的盐酸美金刚 20 mg 后进行美金刚药代动力学评价。与健康受试者相比，轻、中、重度肾功能不全患者 AUC0-∞均值分别增加了 4%、60% 和 115%，其终末消除半衰期也分别增加了 18%、41% 和 95%。 轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。重度肾功能不全患者需要减量。 肝功能不全：8 例中度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级 B，7-9 分）和 8 例健康受伤者（年龄、性别和体重与肝功能不全患者相匹配）服用单剂量的本品后进行美金刚药代动力学评价。与健康受试者相比，其美金刚暴露量（基于 Cmax和 AUC）无差异。然而，中度肝功能不全患者比健康受试者的终末半衰期增加了约 16%。 对于轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量。未在重度肝功能不全患者中进行相关研究。

遗传毒性 美金刚 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内染色体损伤细胞遗传学试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性，体外中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验结果为可疑。 生殖毒性 雌性大鼠自交配前 14 天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前 60 天至交配期，经口给予美金刚剂量达 18 mg/kg/天[按 mg/m2计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）28 mg/天的 6 倍]，未见对生育力或生殖行为的影响。 大鼠于器官发生期经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）可致胎仔骨骼骨化发生率降低，发育毒性的无影响剂量按 6 mg/kg/天按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 2 倍。 兔于器官发生期经口给予美金刚 3、10、30 mg/kg/天时未见不良发育影响，高剂量 30 mg/kg/天按 mg/m2计算，约相当于 MRHD 的 20 倍。 雄性大鼠自交配前至交配期，雌性大鼠自交配前至器官发生期或至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）时可见胎仔骨骼骨化发生率降低、幼仔体重减轻，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 2 倍。 大鼠自妊娠晚期至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）可致幼仔体重减轻，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 2 倍。 致癌性 小鼠经口给药 113 周的致癌性试验中，美金刚给药剂量高达 40 mg/kg/天（按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 7 倍），未见致癌性。大鼠经口给药致癌性试验中，剂量高达 40 mg/kg/天连续给药 71 周，然后改为 20 mg/kg/天连续给药 128 周（按 mg/m2计算，分别相当于 MRHD 的 14 与 7 倍），未见致癌性。 其他 美金刚可引起大鼠后扣带回和压后新皮质的皮质 III 和 IV 层的多极细胞和锥体细胞中的神经元损伤（空泡化和坏死），与已知发生在啮齿类动物给予其他 NMDA 受体拮抗剂的情况类似。单次给予美金刚后即发现了病变。在大鼠每日一次经口给予美金刚的 14 天试验中，神经元坏死的无反应剂量为 MRHD 的 4 倍（按 mg/m2计算）。 在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性试验中，与单用美金刚相比，美金刚与多奈哌齐经口联合用药，导致神经退行性变性的发生率、严重程度以及分布增加，联合用药的无反应剂量与美金刚和多奈哌齐人体血浆暴露量有关。这些发现与人的相关性尚不明确。

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