盐酸美金刚口溶膜（美思信）

Memantine Hydrochloride Oral Solubie Film 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2022年6月23日|修改日期：2022年6月27日

本品主要成份为盐酸美金刚。化学名称：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐。 化学结构式：[图片]分子式：C12H21N·HCl分子量：215.77

5 mg；10 mg

治疗中重度至重度阿尔兹海默型痴呆。

本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗，应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。美金刚的耐受性和剂量应当从开始治疗起三个月内依据一定的基础反复评估。此后，根据现行的临床治疗指南，美金刚的临床获益和患者的耐受性应当依据一定基础下根据现行临床指南重新评估。一旦治疗获益较为明显同时患者可以耐受美金刚治疗，维持治疗就应当继续。反之，就应当中断美金刚的维持治疗。 本品每日服用一次，应在每日相同的时间服用，可空腹服用，也可随食物同服。 1. 使用方法 本品为口溶膜剂，在服用时请务必保持接触药片的手部干燥，不要用湿手接触药片。在打开内包装时请务必按照以下操作提示进行。 a）取出药袋，将没有密封的位置朝上，然后小心地向两侧分开药袋。 b）小心地将药袋两个部分向相反的方向撕开。可以看到口溶膜药片。 c）用干燥的手取出口溶膜药片，直接置于舌上。药片会立即在口中自行溶解并伴随唾液吞咽，无需用水即可服用，如有需要，也可以用水送服。 2. 服用剂量 成人：每日最大剂量 20 mg。为了减少不良反应的发生，在治疗的前 3 周应按每周递增 5 mg 剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下： 治疗第一周的剂量为每日 5 mg，每日一次， 第二周每日 10 mg，每日一次， 第三周每日 15 mg，每日一次， 第四周开始以后服用推荐的维持剂量每日 20 mg，每日一次。 老年患者：根据临床研究的结果，65 岁以上患者的推荐剂量为每日 20 mg，每日一次（参见【老年用药】）。 儿童及青少年患者：由于尚无本品用于儿童及青少年的安全性及有效性数据，不推荐本品用于儿童及青少年（参见【儿童用药】）。 肾功能不全患者：对于轻度肾功能不全（肌酐清除率 50-80 mL/分钟）患者，无需调整剂量。对于中度肾功能不全（肌酐清除率 30-49 mL/分钟）的患者，美金刚的剂量应减至每日 10 mg；如果治疗开始至少 7 天后，患者可以很好耐受，可以根据标准剂量调整方案将服用剂量增加至 20 mg/日。对于严重肾功能不全患者（肌酐清除率 5-29 mL/分钟），美金刚的剂量应为每日 10 mg。 肝功能不全患者：轻度至中度肝功能不全患者（肝功能分级为 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）无需调整剂量。目前尚无美金刚应用于严重肝功能不全患者的资料。不推荐本品用于重度肝功能不全患者。

尚无本品用于儿童和青少年的疗效和安全性资料。

中重度至重度阿尔茨海默型痴呆患者参加的临床研究中，美金刚治疗组包括 1784 位患者，安慰剂组包括 1595 位患者，本品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。服用美金刚治疗患者的发生率高于安慰剂组的常见不良反应分别为：头晕（6.3%vs.5.6%）、头痛（5.2%vs.3.9%）、便秘（4.6%vs.2.6%），嗜睡（3.4%vs.2.2%）和高血压（4.1%vs.2.8%）。 下表列出了自盐酸美金刚片全球首次上市后临床研究累计观察到的不良事件。每组中，不良事件均按照严重程度降序排列。 按照人体器官系统和发生率分类的不良反应如下： 很常见（ ≥ 10%），常见（ ≥ 1/100 且<1/10），少见（ ≥ 1/1000 且<1/100），罕见（ ≥ 1/10000 且<1/1000），非常罕见（ ≤ 1/10000），不详（无法通过现有数据确定）。 器官系统类型 发生率 不良反应 感染及传染病 少见 真菌感染 免疫系统症状 常见 药物过敏 精神病性症状 常见 嗜唾 少见 混乱 幻觉1 未知 精神病性反应2 神经系统紊乱 常见 头晕 常见 平衡失调 少见 步态异常 非常罕见 惊厥 心血管病症 少见 心衰 血管病症 常见 高血压 少见 静脉血栓/血栓 呼吸器官，胸部和纵膈的疾病 常见 呼吸困难 胃肠道失调 常见 便秘 少见 呕吐 未知 胰腺炎2 肝胆失调 常见 肝功检测结果升高 未知 肝炎 全身或局部病症 常见 头痛 少见 疲倦 全屏查看表格 1幻觉主要出现在重度阿尔茨海默型痴呆患者中。 2来源于上市后的个案报道。 阿尔茨海默型痴呆患者常伴有抑郁和自杀倾向和自杀行为，曾有服用本品后发生此类事件的报道。

对本品的活性成份或其辅料过敏者禁用。

癫痫患者、有惊厥病史或癫痫易感体质的患者服用美金刚时应慎重。 应避免与 N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂如金刚烷胺、氯胺酮或右美沙芬合用。这些药物与美金刚作用的受体系统相同，可能使药物不良反应（主要为中枢神经系统相关的）的发生率增加或导致不良反应加重（参见【药物相互作用】）。 尿液 pH 值升高的患者服用本品时必须进行密切监测。升高尿 pH 值的因素包括饮食结构的骤然改变，如从肉食改为素食，或大量服用呈碱性的胃酸缓冲液。此外，肾小管酸中毒（RTA）或变形杆菌所致的严重泌尿系感染患者，尿的 pH 值也会升高（参见【临床药理】）。 由于大多数临床研究未对近期发生心肌梗死、非代偿性充血性心力衰竭（NYHAIII-IV）或未得到有效控制的高血压患者进行研究，因此，这些患者应用美金刚的资料有限，在服用本品时应密切观察。 中重度至重度阿尔茨海默型痴呆病通常会导致驾驶和机械操作能力的损害，且美金刚可能对患者的反应能力有轻到中度影响，因此服用本品的患者在驾车或操作机械时要特别小心。

兴奋性氨基酸谷氨酸对中枢神经系统 N-甲酰-D-天冬氨酸（NMDA）受体的持续激活被认为与阿尔茨海默症有关。美金刚是一种低到中等亲和力的非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，能优先与 NMDA 受体操控的阳离子通道结合，这可能与其治疗作用有关。未见美金刚预防或减缓阿尔茨海默病患者神经退行性改变的证据。 美金刚与 GABA、苯二氮䓬、多巴胺、肾上腺素、组胺、甘氨酸受体、电压依赖的 Ca2 + 、Na + 、K + 通道亲和力低或无亲和力。美金刚也可拮抗 5HT3受体，效价与 NMDA 受体相似，拮抗烟碱型乙酰胆碱受体的效价为 NMDA 受体的 1/6-1/10。体外研究显示，美金刚不影响多奈哌齐、加兰他敏或他克林对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制作用。

美金刚的绝对生物利用度约为 100%，Tmax为 3-8 小时，食物不影响美金刚的吸收。在 10-40 mg 剂量范围内的药代动力学呈线性。美金刚每日剂量 20 mg 时的稳态血浆浓度在 70-150 ng/mL（0.5-1μmol）之间，存在较大的个体差异。每日给予 5-30 mg 美金刚后的平均脑脊液（CSF）/血清比值为 0.52。分布容积大约为 10L/kg。血浆蛋白结合率为 45%。 证实了口溶膜剂与口服溶液剂（在空腹和餐后条件下 10 mg 剂量）具有生物等效性。 在人体内，约 80% 以原形存在。在人体内的主要代谢产物为 N-3，5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚和 6-羟基美金刚的同质异构体混合物以及 1-亚硝基-3，5-二甲基-金刚烷胺。这些代谢产物都不具有 NMDA 拮抗活性。在离体实验中未发现本品经细胞色素 P450 酶系统代谢。 在一项口服14C-美金刚的研究中，平均 84% 的本品在 20 天内排出体外，99% 以上经肾脏排泄。 本品的消除半衰期 t1/2为 60-100 小时。在肾功能正常的志愿者中，总体清除率（Cltot）为 170 mL/min/1.73m2，其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。 肾小管还可重吸收美金刚，可能与阳离子转运蛋白的参与有关。在尿液呈碱性条件时，本品的肾脏清除率下降到 1/7 至 1/9。而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变（如从肉食转为素食时）或摄入大量呈碱性的胃酸缓冲液时。 药代动力学/药效学关系：美金刚剂量为每日 20 mg 时，脑脊液（CSF）中的美金刚浓度达到其 ki值（ki = 抑制常数），即在人体的额叶皮层为 0.5μmol。

遗传毒性 美金刚 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内染色体损伤细胞遗传学试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性，体外中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验结果为可疑。 生殖毒性 雌性大鼠自交配前 14 天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前 60 天至交配期，经口给予美金刚剂量达 18 mg/kg/天[按 mg/m2计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）20 mg/天的 9 倍]，未见对生育力或生殖行为的影响。 大鼠于器官发生期经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）可致胎仔骨骼骨化发生率降低，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 3 倍。 兔于器官发生期经口给予美金刚 3、10、30 mg/kg/天时未见不良发育影响，高剂量 30 mg/kg/天按 mg/m2计算，约相当于 MRHD 的 30 倍。 雄性大鼠自交配前至交配期，雌性大队自交配前至器官发生期或至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天、高剂量（18 mg/kg/天）时可见胎仔骨骼骨化发生率降低、幼仔体重减轻，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 3 倍。 大鼠自妊娠晚期至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）可致幼仔体重减轻，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 3 倍。 致癌性 小鼠经口给药 113 周的致癌性试验中，美金刚给药剂量高达 40 mg/kg/天（按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 10 倍），未见致癌性，大鼠经口给药致癌性试验中，剂量高达 40 mg/kg/天连续给药 71 周，然后改为 20 mg/kg/天连续给药直至 128 周（按 mg/m2计算，分别相当于 MRHD 的 20 与 10 倍），未见致癌性。 其他 美金刚可引起大鼠后扣带回和压后新皮质的皮质 III 和 IV 层的多极细胞和锥体细胞中的神经元损伤（空泡化和坏死），与已知发生在啮齿类动物给予其他 NMDA 受体拮抗剂的情况类似。单次给予美金刚后即发现了病变，在大鼠每日一次经口给予美金刚的 14 天试验中，神经元坏死的无反应剂量为 MRHD 的 6 倍（按 mg/m2计算）。 在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性试验中，与单用美金刚相比，美金刚与多萘哌齐经口联合用药，导致神经退行性变性的发生率、严重程度以及分布增加，联合用药的无反应剂量与美金刚和多奈哌齐人体血浆暴露量有关，这些发现与人的相关性尚不明确。

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