维度新 [yp1_7q41ai4c93k254z87j286vc7w4]（维度新）

Agomelatine tablets （Valdoxan） 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2011年4月2日|修改日期：2017年4月1日 自杀倾向和抗抑郁药物 对抑郁症（MDD）和其它精神障碍的短期临床试验结果显示，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了儿童、青少年和青年（＜24岁）患者自杀观念和实施自杀行为（自杀倾向）的风险。任何人如果考虑将本品或其它抗抑郁药物用于儿童、青少年或青年（＜24岁），都必须权衡临床需求和风险。短期临床试验没有显示出，与安慰剂相比年龄大于24岁的成年人使用抗...展开

本品主要成份为阿戈美拉汀。化学名称：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。 化学结构式： [图片] 分子式：C15H17NO2分子量：243.3

25 mg。

治疗成人抑郁症。 本品适用于成人。

给药剂量 推荐剂量为 25 mg，每日一次，睡前口服。 如果治疗两周后症状没有改善，可增加剂量至 50 mg 每日一次，即每次两片，睡前服用。 增加剂量前需权衡这可能会导致转氨酶升高的风险增大。应结合个体化的患者获益/风险以决定是否增加剂量到 50 mg，并严格监测肝功能。 所有患者均应在起始治疗前检查肝功能，转氨酶水平升高超过正常上限的患者不应开始治疗（参见【禁忌】和【注意事项】）。治疗期间应定期监测转氨酶水平，并在治疗 3 周、6 周（急性期治疗结束时）、12 周和 24 周（维持治疗结束时）定期复查。此后可根据临床需要进行检查（参见【注意事项】）。转氨酶水平超过正常上限时应停止治疗（参见【禁忌】和【注意事项】）。 当剂量增加时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查。 治疗周期 抑郁症患者应给予足够的治疗周期（至少 6 个月），以确保症状完全消失。 从 SSRI/SNRI 抗抑郁药物转至阿戈美拉汀治疗 停用 SSRI/SNRI 抗抑郁药物的患者可能出现停药症状。为避免出现这种情况，请参考该 SSRI/SNRI 抗抑郁药物说明书有关如何停药的内容。减少 SSRI/SNRI 抗抑郁药物剂量的同时即可立即开始阿戈美拉汀用药（参见【临床试验】）。 停药 停药时不需逐步递减剂量。 给药方法 口服。 本品可与食物同服或空腹服用。 特殊人群 肾功能损害： 在严重肾功能损害患者中未观察到阿戈美拉汀药代动力学参数的相应改变。在伴有中/重度肾功能损害的抑郁症患者中，阿戈美拉汀的临床使用资料有限，因此，这些患者处方阿戈美拉汀时需谨慎。 肝功能损害： 本品禁用于乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者（参见【禁忌】【注意事项】和【药代动力学】）。

18 岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未建立，没有相关数据（参见【注意事项】）。

总体安全信息 在临床试验中，超过 8000 例抑郁症患者接受了阿戈美拉汀的治疗。 不良反应通常为轻-中度，多发生在治疗开始的 2 周内。最常见不良反应为恶心和头晕。 上述不良反应多为一过性，并且不会导致治疗中止。 不良反应列表 下表给出了安慰剂对照和阳性对照临床试验中观察到的不良反应。 按如下标准列举不良反应：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；极其罕见（＜1/10000）；未知（从现有资料中很难估计）。发生率未经安慰剂校正。 对于自发报告监测到的不良事件，运用临床试验数据估算了其发生频率。（1） 少数几例存在肝脏危险因素的患者报告了死亡或肝移植。 疑似不良反应的报告： 服用本药后，如发生本说明书之外的任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。

对活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。 乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者或转氨酶升高超过正常上限者禁用（参见【用法用量】和【注意事项】）。 本品禁止与强效 CYP1A2 抑制剂（如氟伏沙明，环丙沙星）合用（参见【药物相互作用】）。

肝功能的监测 在上市后使用中报道了肝损伤病例，包括肝功能衰竭（少数几例存在肝脏危险因素的患者报告了死亡或肝移植）、肝酶高于正常上限值的 10 倍、肝炎和黄疸（参见【不良反应】）。多见于治疗开始的头几个月。肝损害的模式主要是肝细胞的损伤。在停用本品后，这些患者的血清转氨酶水平通常会恢复正常。 开始治疗前以及整个治疗期间，应谨慎密切监测所有患者，尤其在具有肝损伤危险因素或联合其他可能引起肝损害的药物使用时。 • 起始治疗前 有肝损伤危险因素的患者，如肥胖/超重、非酒精性脂肪肝，糖尿病患者，过量饮酒的患者或正接受可能引起肝损害药物的患者，应在仔细权衡风险获益后处方维度新。 应对所有患者进行基线肝功能检查。ALT 和/或 AST 基线值超过正常上限的患者不应开始维度新治疗（参见【禁忌】）。 • 治疗期间 如果出现下述情况时应立即停用维度新： 出现任何提示有潜在肝损伤的症状或体征的患者（如尿色深，大便颜色浅，皮肤/巩膜黄染、右上腹痛以及新近出现的持续无法解释的疲乏）。 血清转氨酶升高超过正常上限值。 停用维度新后应重复进行肝功能检查直至血清转氨酶水平恢复正常。 儿童和青少年患者用药： 阿戈美拉汀在 18 岁以下抑郁患者的疗效和安全性尚未建立，因此不推荐本品用于 18 岁以下抑郁症患者的治疗。在儿童和青少年进行的临床试验中，与安慰剂组相比，接受其他抗抑郁药治疗者出现自杀相关行为（自杀企图和自杀念头）、敌意（主要表现为攻击、对立行为和易怒）的发生率更高（参见【儿童用药】）。 老年用药： 阿戈美拉汀在 ≥ 75 岁患者中的疗效尚未建立。因此，该年龄组患者不应使用阿戈美拉汀（见【老年用药】和【临床试验】）。 伴有痴呆的老年患者用药： 本品用于治疗伴有痴呆的老年抑郁症患者的疗效和安全性尚未得到证实，因此本品不应用于治疗伴痴呆的老年抑郁症患者。 双相情感障碍/躁狂/轻躁狂： 阿戈美拉汀应慎用于有双相情感障碍、躁狂或轻躁狂发作史的患者。当患者出现了躁狂症状时，应该停止使用本品（参见【不良反应】）。 自杀/自杀念头： 抑郁症本身会导致自杀念头、自伤和自杀行为（自杀相关事件）的风险增加。这种风险持续存在直至患者明显缓解。由于治疗最初几周或更长的时间内可能都没有改善，此时应对患者进行密切监测直至症状缓解。通常的临床经验是在患者康复期早期自杀风险会有所升高。 发生过自杀相关事件的患者或在治疗前即有严重自杀意念的患者是出现自杀念头或企图的高风险人群，治疗期间应密切监测。一项针对成人患者精神疾病的安慰剂对照的抗抑郁药临床研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，25 岁以下患者在接受抗抑郁药治疗后自杀行为的风险增高。 治疗过程中，特别是在治疗早期及改变剂量后应对患者进行严密观察，尤其是自杀风险高的患者。应当告诫患者（以及患者的看护人），如果患者出现任何症状恶化、自杀行为或念头，以及行为的异常改变，应当立即寻求医疗帮助和指导。 与 CYP1A2 抑制剂联合使用（参见【禁忌】和【药物相互作用】） 本品与中度 CYP1A2 抑制剂（如：普萘洛尔、依诺沙星）联用时会增加阿戈美拉汀的暴露量，处方时需谨慎。 乳糖耐受不良患者： 本品含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。 对驾驶和机械操作能力的影响： 没有进行本品对驾驶和机械操作能力影响的研究。 但考虑到头晕和嗜睡是阿戈美拉汀常见的不良反应，患者应注意对驾驶和操作机械能力的可能影响。

药物治疗分类：精神兴奋剂，其他抗抑郁药，ATC-码：N06AX22 阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂（MT1 和 MT2 受体）和 5-HT2C 受体拮抗剂。动物研究结果显示，阿戈美拉汀能校正昼夜节律紊乱动物模型的昼夜节律，使节律得以重建。阿戈美拉汀在多种抑郁症动物模型中显示出抗抑郁作用。 阿戈美拉汀能特异性地增加前额皮质去甲肾上腺素和多巴胺的释放，而对细胞外五色胺水平没有影响。受体结合试验结果显示，阿戈美拉汀对单胺再摄取无明显影响，对α、β肾上腺素受体、组胺受体、胆碱受体、多巴胺受体以及苯二氮卓类受体无明显亲和力。 人体研究中，阿戈美拉汀对睡眠具有正向的时相调整作用，诱导睡眠时相提前，降低体温，引发类褪黑素作用。

吸收和生物利用度： 阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好（ ≥ 80%）。绝对生物利用度低（口服治疗剂量 ＜ 5%），个体间差异较大。与男性个体相比，女性的生物利用度较高。口服避孕药会增加药物的生物利用度，而吸烟会使生物利用度降低。服药后 1-2 小时内达到血浆峰浓度。 在治疗剂量范围内，阿戈美拉汀的系统暴露随剂量升高而成比例地增加。高剂量时，首过效应达到饱和。 进食（标准饮食或高脂饮食）不影响阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率。高脂饮食会增加个体差异。 分布： 稳态分布容积约为 35L，血浆蛋白结合率为 95%，与药物血浆浓度无关，不受个体年龄或者肾脏功能的影响。但肝功能损害患者游离药物浓度可升高一倍。 生物转化： 阿戈美拉汀口服后主要经肝脏 CYP1A2 同工酶迅速代谢，CYP2C9 和 CYP2C19 同工酶也参与阿戈美拉汀的代谢，但作用较小。 主要代谢产物羟化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均无活性且在体内迅速结合，并经尿液排出。 消除： 阿戈美拉汀消除速率快，平均的血浆消除半衰期为 1-2 小时，清除率较高（约为 1100 mL/min），主要以代谢产物的形式经尿液排泄（80%），其中原型药物成分可忽略不计。 重复给药不会改变药物的药代动力学过程。 肾脏损害： 在严重肾脏损伤患者中，药代动力学参数未发生相关改变（n = 8，25 mg 单剂量）。但是，由于中度或重度肾功能损害患者使用阿戈美拉汀的临床资料有限，因此给该类患者处方时需谨慎。（参见【用法用量】）。 肝功能损害： 在一项专门针对伴有慢性轻度（Child-Pugh type A）或中度（Child-Pugh type B）肝损害的肝硬化患者的研究中，与相匹配（年龄、体重、吸烟习惯）的无肝损害的志愿者相比，轻、中度肝损害患者服用 25 mg 阿戈美拉汀的暴露量显著升高（分别升高 70 倍和 140 倍）（参见【用法用量】、【禁忌】和【注意事项】）。 老年人群： 在一项老年患者（ ≥ 65 岁）中进行药代动力学研究中，已证实在 25 mg 剂量下，同 ＜ 75 岁患者相比， ≥ 75 岁患者的平均 AUC 和平均 Cmax 分别约增高 4 倍和 13 倍。接受 50 mg 剂量治疗的患者数量太少以至于无法得出任何结论。在老年患者中无需进行剂量调整。 种族： 基于现有人体药代动力学研究资料，阿戈美拉汀在亚洲人和白种人的药代动力学没有明显的差异，因此亚洲患者在临床用药过程中不需要进行剂量调整。

在阿戈美拉汀治疗抑郁发作的疗效和安全性的临床项目中，共计 7900 例患者接受了阿戈美拉汀治疗。 有 10 项安慰剂对照试验评估了固定剂量和/或增加剂量时阿戈美拉汀对成人抑郁症的短期疗效。治疗结束时（超过 6-8 周），10 项短期双盲安慰剂对照研究中，有 6 项研究均显示阿戈美拉汀 25-50 mg 对抑郁症有显著疗效。主要终点为 HAMD-17 评分和基线值相比的变化。在 2 项研究中，阿戈美拉汀与安慰剂相比无差别，而活性对照药帕罗西汀和氟西汀则显示出差异。未将阿戈美拉汀与帕罗西汀和氟西汀进行直接对比，加入对照药是为了确保试验的敏感性。在另外两项试验中，由于活性对照药帕罗西汀，氟西汀与安慰剂相比均无差异，因此不能得出任何结论。在这些研究中，即便疗效不充分，也不允许增加阿戈美拉汀、帕罗西汀或氟西汀的起始剂量。 所有阳性结果的安慰剂对照试验均显示阿戈美拉汀对严重抑郁症（基线 HAM-D ≥ 25 分）有效。 阿戈美拉汀治疗的有效率显著优于安慰剂。 在成年抑郁患者的异质性人群中进行的和 SSRI/SNRI（艾司西酞普兰，舍曲林，氟西汀，文拉法辛，度洛西汀）对比的 7 项疗效试验中的 6 项显示出优效性（2 项试验）或非劣性（4 项试验）。采用 HAMD-17 评分作为主要或次要终点对抗抑郁效果进行评估。 一项预防复发试验证实了阿戈美拉汀的抗抑郁疗效可以维持。患者首先给予阿戈美拉汀，每次 25-50 mg，每日 1 次，开放治疗，在 8/10 周急性期治疗结束后，选择治疗有效的患者随机分配到 25-50 mg 阿戈美拉汀组或安慰剂组，继续治疗 6 个月。结果显示，阿戈美拉汀 25-50 mg 每日一次治疗在试验的主要观测指标，即预防抑郁复发（以复发时间评价）方面显著优于安慰剂组（p = 0.0001）。在 6 个月的双盲随访期中，阿戈美拉汀和安慰剂组的复发率分别是 22% 和 47%。 阿戈美拉汀不改变健康志愿者白天的警觉性和记忆力。对于抑郁症患者阿戈美拉汀 25 mg 治疗可以增加慢波睡眠，而不改变 REM（快动眼相）睡眠时间或 REM 潜伏期。阿戈美拉汀 25 mg 还能诱导快速入睡并减缓心率。从治疗第一周起，患者自评的入睡时间和睡眠质量均得到显著改善，不伴有日间反应迟钝。 在已缓解的抑郁症患者中进行的针对性功能障碍的对照研究显示：以性功能量表（Sex Effects Scales，SEXFX）的性唤起和性高潮评分评价，与文拉法辛相比，阿戈美拉汀治疗组患者发生性功能障碍的倾向更低（无统计学显著性）。对以亚利桑那性经验量表（Arizona Sexual Experience Scale，ASEX）进行的试验进行合并分析，结果显示阿戈美拉汀与性功能障碍无关。在健康志愿者中，与帕罗西汀相比，应用阿戈美拉汀者保持了正常的性功能。 临床研究中，阿戈美拉汀对心率和血压没有影响。 在一项对已缓解的抑郁症患者进行的研究中，采用停药后体征和症状列表（Discontinuation Emergent Signs and Symptoms，DESS）评估，突然停止阿戈美拉汀治疗未引起停药症状。 在健康志愿者进行的研究中，采用特异的视觉模拟尺或成瘾研究中心 49 项量表（Addiction Research Center Inventory 49 check-list，ARCI）作为评估工具，结果显示，阿戈美拉汀无潜在的药物滥用风险。 一项为期 8 周，在老年抑郁患者中（ ≥ 65 岁，N = 222，其中 151 名接受阿戈美拉汀治疗）进行的阿戈美拉汀 25-50 mg/日，安慰剂对照的试验显示 HAM-D 总分（主要结果）有统计学显著差异（2.67 分）。阿戈美拉汀反应率分析结果更优。在更年长的老年患者（ ≥ 75 岁，N = 69，其中 48 名接受阿戈美拉汀治疗）中未见改善。老年患者中的阿戈美拉汀耐受性与较年轻成人相似。 针对前期服用帕罗西汀（SSRI）或文拉法辛（SNRI）改善不足的抑郁症患者进行了一项为期 3 周的对照临床试验。当从这些抗抑郁药转至维度新治疗时，无论是突然停药或逐渐停药，停用 SSRI 或 SNRI 后均出现停药症状。停药症状可能被混淆成阿戈美拉汀的早期缺乏疗效。 SSRI/SNRI 药物停用一周后出现至少一种停药症状的比例，缓慢减药组（在 2 周内逐步完成 SSRI/SNRI 停药）要低于快速减药组（在 1 周内逐步完成 SSRI/SNRI 停药）和突然换药组（突然停药）：分别为 56.1%，62.6% 和 79.8%。

遗传毒性 阿戈美拉汀 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人外周血淋巴细胞遗传学试验、程序外 DNA 合成（UDS）试验、微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 阿戈美拉汀在经口给药剂量低于 240 mg/kg 时对雌性和雄性大鼠的生育力未见影响（NOAEL），在此剂量下动物暴露量比人用剂量 25 mg 时暴露量高 300 倍。胚胎胎仔发育毒性试验中，大鼠中阿戈美拉汀剂量高至 640 mg/kg 时未见胚胎毒性和致畸性；家兔剂量高至 450 mg/kg 时未见胚胎毒性和致畸性；上述剂量母体暴露量大约分别是人用剂量 25 mg 时暴露量的 720 和 300 倍。大鼠围产期毒性试验中，在母体暴露量为人用剂量 25 mg 时暴露量的 280 倍时，未见明显异常。 致癌性 大鼠与小鼠分别经口给予本品 40、120、360 mg/kg 或 125、500、2000 mg/kg，连续 104 周，按暴露量计算分别相当于人用剂量 25 mg 时暴露量的 7.5、22、110 倍或 5、10、47.5 倍。大鼠中，剂量 ≥ 120 mg/kg 的雄性动物肝腺瘤发生率增加，360 mg/kg 剂量组雄性动物肝癌发生率增加；小鼠中，500、2000 mg/kg 剂量组肝腺瘤发生率增加，2000 mg/kg 剂量下雌雄动物的肝癌的发生率增加。 其他 未见阿戈美拉汀对幼龄动物的行为表现、视觉和生殖功能的影响。观察到与药理作用相关的轻度非剂量依赖性体重下降，同时观察到对雄性生殖道有微小影响，但对生殖能力没有损害。

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