心达悦（心达悦）

Vortioxetine Hydrobromide Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2017年11月21日|修改日期：2025年7月1日 警示语： 在短期研究中，抗抑郁药能增加儿童、青少年和年轻成人中自杀意念和行为的风险。在年龄超过24岁的成人中，这类短期试验没有显示患者使用抗抑郁药后自杀意念和行为的风险增加；在65岁及65岁以上的成人中，患者使用抗抑郁药后风险降低（参见【...展开

本品活性成分为氢溴酸伏硫西汀化学名称：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪,氢溴酸盐化学结构式：[图片]分子式：C18H22N2S,HBr分子量：379.36本品含以下辅料：（片芯）甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲...展开

按C18H22N2S计 5 mg；10 mg；20 mg

本品用于治疗成人抑郁症。

本品应口服给药，可以与食物同服或空腹服用。 本品初始剂量和推荐剂量均为 10 mg，每日一次。根据患者个体反应进行调整，剂量可增加至最大 20 mg，每日一次，或最低可降低至 5 mg，每日一次。 抑郁症状缓解后，建议继续接受本品治疗至少 6 个月，以巩固抗抑郁疗效。 停止治疗 可考虑逐步降低剂量，以避免发生停药症状（参见【不良反应】）。然而，目前尚无足够数据为接受本品治疗的患者提供具体的逐步减量方案建议。 肾或肝功能损害 无需根据肾功能或肝功能调整剂量（参见【注意事项】和【药代动力学】）。

本品不应用于患有抑郁症的儿童患者（18 岁以下），因为其疗效尚未得到证实。总体而言，伏硫西汀在儿童（7 至 11 岁）与青少年（12 至 17 岁）中不良反应特征与成人相似，但与成人相比，在儿童与青少年中报告的腹痛相关事件的发生率更高，另外在青少年中报告自杀想法的发生率高于成人。在接受抗抑郁药治疗的儿童和青少年的临床研究中，与安慰剂组相比，抗抑郁药物治疗组更为频繁地观察到自杀相关行为（自杀企图和自杀想法）和敌对行为（主要是攻击、对抗行为、愤怒）。 儿童人群临床有效性和安全性 进行了两项短期、随机、双盲、安慰剂对照、活性药物对照（氟西汀）、固定剂量（伏硫西汀 10 mg/天和 20 mg/天）的有效性和安全性研究；一项在 7-11 岁 MDD 儿童中进行，一项在 12-17 岁青少年 MDD 患者中进行。研究包括为期 4 周的单盲安慰剂导入期和标准化心理社会干预（儿童研究中接受治疗的患者 N = 677，青少年研究中 N = 777），仅对导入期的无缓解者进行随机化（儿童研究中 N = 540，青少年研究中 N = 616）。 在 7-11 岁儿童进行的研究中，基于第 8 周时儿童抑郁评定量表修订版（CDRSR）总分，伏硫西汀两个剂量 10 mg/天和 20 mg/天的平均效应与安慰剂无明显统计学差异，活性对照药（氟西汀 20 mg/天）也无明显统计学差异。伏硫西汀不同剂量组（10 mg/天和 20 mg/天）与安慰剂也未显示实际的显著差异。总体而言，除儿童腹痛发生率较高外，伏硫西汀在儿童中的不良事件特征与成人相似。在接受伏硫西汀 20 mg/天治疗的患者中，因不良事件而终止治疗的患者为 2.0%，伏硫西汀 10 mg/天剂量组为 1.3%，安慰剂组为 0.7%，而氟西汀组无患者停药。伏硫西汀治疗组最常报告的不良事件为恶心、头痛、呕吐、头晕和腹痛。伏硫西汀组恶心、呕吐和腹痛的发生率高于安慰剂组。在 4 周单盲导入期（安慰剂组 677 例中的 2 例[0.3%]）和 8 周治疗期（伏硫西汀 10 mg/天 149 例中的 1 例[0.7%]，安慰剂组 153 例中的 1 例[0.7%]）期间，自杀想法和行为均报告为不良事件。此外，在 8 周治疗期期间，有 5 例患者在 C-SSRS 中报告了“不具体的主动自杀想法”事件（伏硫西汀 20 mg/天 153 例中的 1 例[0.7%]、安慰剂 153 例中的 1 例[0.7%]和氟西汀 82 例中的 3 例[3.7%]）。各治疗组间采用哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）评测测量的自杀想法和自杀行为相似。 在 12-17 岁青少年进行的研究中，基于儿童抑郁评定量表修订版（CDRS-R）总分，伏硫西汀 10 mg/天和 20 mg/天均未在统计学上显著优于安慰剂。活性对照药（氟西汀 20 mg/天）与安慰剂在 CDRS-R 总分方面具有统计学差异。总体而言，伏硫西汀在青少年中的不良反应特征与成人相似，但青少年报告的腹痛和自杀想法的发生率高于成人。与伏硫西汀 10 mg/天（2.7%）、氟西汀（3.3%）和安慰剂（1.3%）相比，接受伏硫西汀 20 mg/天治疗的患者（5.6%）因不良事件（主要是自杀想法、恶心和呕吐）而终止治疗的比例最高。伏硫西汀治疗组最常报告的不良事件为恶心、呕吐和头痛。在 4 周单盲导入期（安慰剂组 777 例中的 13 例[1.7%]）和 8 周治疗期间（伏硫西汀 10 mg/天组 147 例中的 2 例[1.4%]、伏硫西汀 20 mg/天组 161 例中的 6 例[3.7%]、氟西汀组 153 例中的 6 例[3.9%]、安慰剂组 154 例中的 0 例[0%]），自杀想法和行为均报告为不良事件。各治疗组间采用哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）测量的自杀想法和行为相似。在两项长期开放性扩展研究中，伏硫西汀给药剂量为 5-20 mg/天，治疗持续时间分别为 6 个月（N = 662）和 18 个月（N = 94）。总体而言，在长期使用后，伏硫西汀在儿童人群中的安全性和耐受性特征与短期使用后观察到的结果相当。 儿童人群药代动力学 基于药代动力学研究（7 至 17 岁）以及两项有效性和安全性研究（7 至 17 岁）的数据，使用群体建模分析研究了儿童抑郁症患者口服 5-20 mg 伏硫西汀，每日一次后的药代动力学。伏硫西汀在儿童患者中的药代动力学特征与在成人患者中观察到的相似。

本品最常见的不良反应是恶心。 不良反应列表 不良反应发生率表述为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至1000nM）无亲和力。伏硫西汀能强效、选择性地抑制 5-HT 再摄取（IC50 = 5.4nM）。伏硫西汀与 5-HT3（Ki = 3.7nM）、5-HT1A（Ki = 15nM）、5-HT7（Ki = 19nM）、5-HT1 D（Ki = 54nM）、5-HT1B（Ki = 33nM）受体结合，是 5-HT3、5-HT1 D和 5-HT7受体的拮抗剂，5-HT1B受体的部分激动剂和 5-HT1A受体激动剂。

吸收 本品口服给药后吸收缓慢充分但良好，在 7-11 小时内血浆浓度达到峰值。5、10 或 20 mg/日多次给药后，观察到的平均 Cmax值为 9-33 ng/mL。绝对生物利用度为 75%。未观察到食物对药代动力学的影响（参见【用法用量】）。在大约 2 周内达到稳态血浆浓度。 分布 平均分布容积（Vss）为 2600L，提示其广泛分布在血管外。本品与血浆蛋白之间发生高度结合（98-99%），且该结合显示不依赖于本品血浆浓度。 生物转化 本品在肝脏内广泛代谢，主要是通过 CYP2D6 及小部分通过 CYP3A4/5 和 CYP2C9 催化进行氧化反应，以及之后的葡萄糖醛酸结合。 药物相互作用试验中未观察到本品对 CYP 同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4/5 有抑制或诱导作用。本品是一种弱 P-gp 底物和抑制剂。 本品的主要代谢物不具有药理学活性。 消除 平均消除半衰期和口服清除率分别为 66 小时和 33L/小时。大约 2/3 的无活性本品代谢物通过尿液排出，大约 1/3 通过粪便排出。通过粪便排出的本品的量可忽略。 线性/非线性 药代动力学在研究的剂量范围（2.5-60 mg/日）内呈线性且不具有时间依赖性。 基于 5-20 mg/日多次给药后的 AUC0-24 h，蓄积指数为 5-6，与半衰期相符。 特殊人群 老年患者 在健康老年受试者（年龄 ≥ 65 岁；n = 20）中，10 mg/日多次给药后本品的暴露水平（Cmax和 AUC）比健康年轻对照受试者（年龄 ≤ 45 岁）提高 27%。对于 65 岁及以上患者，应将最低有效剂量 5 mg，每日一次作为本品的初始剂量。然而，对老年患者，当伏硫西汀的剂量超过 10 mg，每日一次时应谨慎（参见【老年用药】）。 肾功能损伤患者 本品 10 mg 单次给药后，与相应的健康对照相比，采用 Cockcroft-Gault 公式估算出的肾损伤（轻度、中度或重度；每组 n = 8）可使暴露水平发生中等升高（最高为 30%）。在末期肾病患者中，10 mg 剂量本品单次给药后，透析过程中只减少了少部分本品（AUC 和 Cmax降低了 13% 和 27%；n = 8）。无需根据肾功能做出剂量调整（参见【用法用量】和【注意事项】）。 肝功能损伤患者 将轻度、中度或重度肝功能损害（分别为 Child-Pugh 标准 A、B 或 C 级）受试者（n = 6-8）的药代动力学与健康志愿者进行比较。轻度或中度肝功能损害受试者的 AUC 变化低于 10%，重度肝功能损害受试者的 AUC 变化高于 10%。所有组的 Cmax变化均低于 25%。无需根据肝功能进行剂量调整（参见【用法用量】和【注意事项】）。 CYP2D6 基因型 CYP2D6 弱代谢者体内的本品血浆浓度约为强代谢者体内的 2 倍。在 CYP2D6 弱代谢者中联用强效 CYP3A4/2C9 抑制剂可能导致暴露水平增加（参见【药物相互作用】）。 在 CYP2D6 超快代谢者中，本品 10 mg/日的血浆浓度，在 5 mg/日和 10 mg/日剂量用于强代谢者后达到的血浆浓度之间。可根据患者的个体反应考虑进行剂量调整（参见【用法用量】）。

临床有效性和安全性 本品治疗抑郁症的有效性和安全性已经在临床研究中（超过 6700 例以上患者）得到验证，其中短期研究（ ≤ 12 周）纳入超过 3700 例患者。已经在成人（包括老年人）中开展了用于评价本品对于 MDD 短期有效性的 12 项双盲、安慰剂对照、6/8 周、固定剂量研究。12 项研究中，其中 9 项研究有至少 1 个剂量组显示了本品的有效性，体现在 Montgomery-Asberg 抑郁评定量表（MADRS）或 24 项 Hamilton 抑郁评定量表（HAM-D24）的总分与安慰剂组之间存在至少 2 分的差异。本品治疗组中达到有效和临床治愈的患者比例，以及临床总体印象-改善（CGI-I）的程度都显著高于安慰剂组，显示了本品治疗的临床意义，也支持了本品的有效性。本品有效性随着剂量的提高而提高。 对成人短期安慰剂对照研究中第 6/8 周的 MADRS 总分相较于基线的平均变化所做的荟萃分析（MMRM），为单项研究中的效应提供了支持。在荟萃分析中，各项研究与安慰剂之间的总体平均差异具有统计学显著性：5、10 和 20 mg/日剂量分别为-2.3 分（p = 0.007）、-3.6 分（p<0.001）和-4.6 分（p<0.001）；荟萃分析中 15 mg/日剂量与安慰剂之间的差异未达到统计显著，但与安慰剂之间的平均差异达到-2.6 分。对治疗有效者的汇总分析为本品的有效性提供了支持，服用本品能达到治疗有效的患者比例范围是 46%-49%，与之相比安慰剂为 34%（p<0.01；NRI 分析）。 此外，5-20 mg/日剂量范围的本品对抑郁症患者有广谱的抗抑郁有效性（通过所有 MADRS 单项分数的改善进行评估）。 一项 MDD 患者的 12 周双盲、灵活剂量比较研究，考察了本品和阿戈美拉汀 25 或 50 mg/日，进一步证明了本品 10 或 20 mg/日的有效性。通过 MADRS 总分改善情况所做的评估显示，本品在统计学上显著优于阿戈美拉汀，此外通过治疗有效和临床治愈患者比例以及 CGI-I 改善情况显示的临床相关性也支持这一点。 维持治疗 在预防复发的研究中验证了本品抗抑郁疗效的持续性。12 周开放治疗后达到临床治愈的患者随机分配到本品（5 或 10 mg/日）组或安慰剂组，然后在至少 24 周（24-64 周）的双盲期内观察复发情况。在主要终点评估指标方面（抑郁症的复发时间），本品优于安慰剂（p = 0.004），风险比为 2.0，即安慰剂组的复发风险为本品组的 2 倍。 老年患者 在一项对老年抑郁症患者（年龄 ≥ 65 岁，n = 452，其中 156 人服用本品）开展的 8 周双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究中，通过评估 MADRS 和 HAM-D24 总分改善情况证实本品（5 mg/日）优于安慰剂。观察到的本品效应为第 8 周时 MADRS 总分与安慰剂之间存在着 4.7 分的差异（MMRM 分析）。 患有重度抑郁或者抑郁合并高焦虑症状的患者 在针对重度抑郁症患者（基线 MADRS 总分 ≥ 30）以及合并高焦虑症状的抑郁症患者（基线 HAM-A 总分 ≥ 20）开展的短期研究中，本品也显示了有效性（第 6/8 周时 MADRS 总分与安慰剂之间的总体平均差异范围分别是 2.8-7.3 分和 3.6-7.3 分（MMRM 分析））。在专门针对老年人的研究中，本品对于这些患者也有效。对这一患者人群的长期预防复燃研究，也显示了本品抗抑郁效应的持续性。 本品对数字符号转换测试（DSST），圣地亚哥大学基于任务的生活能力测试（UPSA）（客观评价）和认知损害自察问卷（PDQ）以及认知和生理功能调查问卷（CPFQ）（主观评价）得分的影响 已在 2 项成年人和 1 项老年人短期安慰剂对照研究中研究了本品（5-20 mg/日）对 MDD 患者的有效性。 与安慰剂相比，本品对数字符号转换测试（DSST）有显著改善，在 2 项成年人研究中，差异范围在Δ = 1.75（p = 0.019）到 4.26（p<0.0001）之间，在老年人研究中差异量为Δ = 2.79（p = 0.023）。在所有 3 项研究中 DSST 正确符号数相较于基线的平均变化的荟萃分析中（ANCOVA，LOCF），本品与安慰剂具有显著差异（p<0.05），标准效应量为 0.35。在 3 项研究的荟萃分析中，校正了 MADRS 总分的改变后，结果表明本品与安慰剂在 DSST 正确符号数相较于基线的平均变化值上仍然存在显著差异（p<0.05），标准效应量为 0.24。 一项研究采用圣地亚哥大学基于任务的生活能力测试（UPSA）评价了本品对功能的影响。本品与安慰剂存在统计显著性差异。本品得分为 8.0 分，安慰剂为 5.1 分（p = 0.0003）。 在一项研究中，使用认知损害自察问卷（PDQ）评价主观认知功能，本品优于安慰剂，相比于基线的减分值，本品的减分值为 14.6，而安慰剂为 10.5（p = 0.002）。当采用认知和生理功能调查问卷进行评价时，本品与安慰剂在主观认知功能评价方面没有显著性差异，相比于基线，本品减分值为 8.1，而安慰剂为 6.9（p = 0.086）。 耐受性和安全性 已经在短期和长期研究中确定了本品在 5-20 mg/日剂量范围内的安全性和耐受性。关于不良反应的相关信息，参见【不良反应】。 相对于安慰剂组，本品不会引起失眠和嗜睡的发生率升高。 在短期和长期安慰剂对照临床研究中，系统性评估了本品突然停药后可能发生的停药症状。本品短期（6-12 周）或长期（24-64 周）治疗后，停药症状的发生率或表现与安慰剂之间无临床差异。 在本品的短期和长期临床研究中，自行报告的性功能不良反应的发生率较低，并且与安慰剂类似。在采用亚利桑那性体验量表（ASEX）的研究中，本品剂量为 5-15 mg/日时，治疗中出现的性功能障碍（TESD）发生率以及 ASEX 总分与安慰剂之间未显示有临床意义的差异。当本品剂量为 20 mg/日时，与安慰剂相比观察到 TESD 增多（发生率差异为 14.2%，95%CI[1.4，27.0]）。 一项为期 8 周、双盲、灵活剂量、对照研究（n = 424），在接受 SSRIs（西酞普兰、帕罗西汀或舍曲林）治疗至少 6 周，SSRIs 治疗诱导产生 TESD，且抑郁症状得到改善（基线 CGI-S ≤ 3）的患者中，进一步评价了伏硫西汀与艾司西酞普兰对性功能的影响。根据第 8 周 CSFQ-14 总分变化的差异（2.2 分，p = 0.013），伏硫西汀 10-20 mg/日引起的 TESD 显著少于艾司西酞普兰 10-20 mg/日。第 8 周时，伏硫西汀组（162 例（74.7%））与艾司西酞普兰组（137 例（66.2%））相比，有效率无显著差异（OR1.5，p = 0.057）。抗抑郁作用在两个治疗组均得到了维持。 在短期和长期临床研究中，相对于安慰剂组，本品对体重、心率或血压无影响。 临床研究中未观察到肝脏和肾脏评估结果出现有临床意义的变化。 在 MDD 患者中，本品未对 ECG 参数产生任何有临床意义的影响，包括 QT、QTc、PR 和 QRS 间期。在对健康受试者开展的一项全面 QTc 研究中，在高达每日 40 mg 剂量下，未观察到 QTc 间期有延长可能性。

遗传毒性 伏硫西汀 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，最高剂量为 120 mg/kg/日（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量 20 mg/日的 58 倍，未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育有明显影响。 大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，最高剂量分别为 160 mg/kg/日和 60 mg/kg/日（按照体表面积折算，分别约为人体最大推荐剂量的 77 倍和 58 倍），对胎仔未见致畸作用；但在 ≥ 30 mg/kg/日（大鼠）和 10 mg/kg/日（兔）剂量下（按照体表面积折算，分别约为人体最大推荐剂量的 15 倍和 10 倍），可见发育迟缓，主要表现为胎仔体重降低、骨化延迟。 大鼠围产期毒性试验中，在 ≥ 40 mg/kg/日剂量下（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量的 20 倍）可导致活产数降低、幼仔出生后早期死亡率升高，此外，高剂量 120 mg/kg/日（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量的 58 倍）可导致子代从出生到离乳时间段的体重降低，40 mg/kg 和 120 mg/kg 可致发育略有延迟（尤其是睁眼时间）。幼仔发育的 NOAEL 为 10 mg/kg/日（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量的 5 倍）。 致癌性 采用 CD-1 小鼠和 Wistar 大鼠进行了连续 2 年经口给药的致癌性试验，小鼠最高给药剂量为 50 mg/kg/日（雄性）和 100 mg/kg/日（雌性），大鼠最高给药剂量分别为 40 mg/kg/日（雄性）和 80 mg/kg/日（雌性），按照体表面积折算，分别约为人体最大推荐剂量的 12、24 和 20、39 倍。 在大鼠中，80 mg/kg/日（约为人体最大推荐剂量的 39 倍）雌性大鼠直肠良性息肉样腺瘤发生率明显升高，但 30 mg/kg/日（约为人体最大推荐剂量的 15 倍）雌性大鼠和 40 mg/kg/日（约为人体最大推荐剂量的 20 倍）雄性大鼠均未见该发现。这可能与试验所用溶媒（10% 羟丙基-β-环糊精）所致的炎症和增生有关。小鼠致癌性试验中未见致癌性。

H. Lundbeck A/S

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