盐酸哌甲酯缓释咀嚼片（优宁睿）

Methylphenidate Hydrochloride Extended-release Chewable Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 警示语 中枢神经系统（CNS）兴奋剂，包括本品、含哌甲酯的其他产品和苯丙胺被滥用和产生依赖的可能性均较高。请在处方前评估滥用风险，并在治疗期间监测是否有滥用和依赖迹象。

活性成份：盐酸哌甲酯化学名称：α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐化学结构式：[图片]分子式：C14H19NO2·HCl分子量：269.77辅料：阿司帕坦、N-C 樱桃香精、无水枸橼酸、交联聚维酮、D&C 红色 30 号（30 mg 规格...展开

20 mg；30 mg；40 mg

本品用于治疗 6 岁及 6 岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD）。

本品应在每天清晨口服一次，随餐或空腹服用本品皆可。 6 岁及 6 岁以上的患者：推荐起始剂量为 20 mg，每天清晨口服一次。可每周调整剂量，调整幅度为 10 mg、15 mg 或 20 mg/天。不建议日剂量超过 60 mg。 治疗前筛选 在使用包括本品在内的 CNS 兴奋剂治疗儿童、青少年和成人之前，请评估是否存在心脏疾病（即仔细检查病史、猝死或室性心律失常家族病史以及进行体格检查）。 请在开处方前评估滥用风险，并在治疗期间监测是否有滥用和依赖迹象。保留详细处方记录，教育患者有关滥用的知识，监测滥用和过量迹象，并定期重新评估使用本品的必要性。 一般给药信息 本品的推荐起始剂量为 20 mg，每天一次，在清晨口服，随餐或空腹服药皆可。可每周上调或下调剂量，调整幅度为 10 mg、15 mg 或 20 mg/天。通过按照 20 mg 和 30 mg 片上的功能性刻痕一分为二的方式，获得 10 mg 和 15 mg 剂量。尚未研究 60 mg 以上的日剂量，故不推荐使用。与所有 CNS 兴奋剂一样，在本品剂量调整过程中，应按需调整处方剂量，直至达到耐受良好的治疗剂量。 ADHD 可能需要长期用药治疗。医师应定期重新评价本品长期使用的必要性，并按需调整剂量。 从其他哌甲酯产品改换为本品 如果从其他哌甲酯产品改换为本品，请停止其他哌甲酯产品治疗，并使用上述剂量调整方案调整本品剂量。 由于有不同哌甲酯碱基组成且药代动力学曲线也不同，故请勿以 mg/mg 为基础使用本品替代其他哌甲酯产品 剂量下调和终止给药 如果出现自相矛盾的症状加重或其他不良反应，请减少剂量，或在必要时终止给药。应定期暂停使用本品，以评估儿童的状况。如果在经过适当的剂量调整后一个月内未观察到改善，请终止给药。

已在 6 至 17 岁的儿童患者中确立本品的安全性和疗效。本品用于这些年龄段的证据包括一项在 6 至 12 岁的儿童患者中进行的适当且采用周密设计的临床研究、青少年和成人的药代动力学数据以及其他含哌甲酯产品的安全性信息。 尚未确立哌甲酯在儿童患者中的长期有效性。 尚未确立本品用于 6 岁以下儿童的安全性和有效性。 长期生长受抑 在使用 CNS 兴奋剂（包括本品）进行治疗期间，应监测生长情况。未按预期生长或增加体重的儿童可能需要中断其治疗。 幼年动物数据 在出生后早期至性成熟期间使用哌甲酯处理后，大鼠在成年期具有自发运动活动减少表现。仅在雌性中观察到了在习得特定学习任务方面的缺陷。观察到上述表现的剂量至少是最大推荐人用剂量（MRHD）的 6 倍（按 mg/m2计）。

临床试验经验 由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也无法直接反映药物临床实践中的实际不良反应发生率。 儿童、青少年和成人 ADHD 患者使用其他哌甲酯产品的临床试验经验 哌甲酯产品安慰剂对照试验中最常报告（哌甲酯组发生率 ≥ 2% 且发生率至少是安慰剂组的两倍）的哌甲酯产品不良反应包括：食欲减退、体重降低、恶心、腹痛、消化不良、口干、呕吐、失眠、焦虑、神经紧张不安、躁动、情感易变、激越、易激惹、头晕、眩晕、震颤、视物模糊、血压升高、心率升高、心动过速、心悸、多汗和发热。 本品在儿童 ADHD 患者中的临床试验经验 对照试验中本品的用药经验有限。本节中的安全性数据来源于在 90 名儿童 ADHD 受试者（6 至 12 岁）中进行的一项实验室课堂研究。上述研究包括一个为期 6 周的剂量优化阶段，然后是使用个性化优化剂量的本品或安慰剂进行的随机、双盲、平行组治疗阶段。 表 1 描述了在双盲、随机、安慰剂对照阶段中接受 20 至 60 mg/天本品优化剂量治疗的患者中最常报告（本品组发生率 ≥ 2% 且发生率大于安慰剂组）的不良反应。 表 1. 本品治疗组受试者中发生率 ≥ 2% 且大于安慰剂组的常见不良反应（ADHD 实验室课堂研究的双盲阶段） 上市后经验 在哌甲酯产品上市后，发现了下列不良反应。由于这些反应源于数量不确定的人群的自发报告，因此不能准确地估计其频率或确立其与药物暴露之间的因果关系。这些不良反应如下： 血液及淋巴系统疾病：全血细胞减少症、血小板减少症、血小板减少性紫癜 心脏器官疾病：心绞痛、心动过缓、期外收缩、室上性心动过速、室性期外收缩 眼器官疾病：复视、瞳孔散大、视觉损害 全身性疾病：胸痛、胸部不适、高热 肝胆系统疾病：重度肝细胞损伤 免疫系统疾病：超敏反应（例如血管性水肿）、过敏反应、耳肿胀、各种大疱性皮肤病、表皮脱落状况、荨麻疹、各种瘙痒（不另分类）、出疹、皮疹和发疹（不另分类） 各类检查：碱性磷酸酶增加、胆红素增加、肝酶增加、血小板计数降低、白细胞计数异常 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、肌痛、肌肉抽搐、横纹肌溶解 各类神经系统疾病：惊厥、癫痫大发作性抽搐、运动障碍、与含血清素的药物合用时的血清素综合症 精神病类：定向力障碍、幻觉、幻听、幻视、性欲改变、躁狂 泌尿生殖系统：阴茎异常勃起 皮肤及皮下组织类疾病：脱发、红斑 血管类疾病：雷诺现象

对哌甲酯或本品其他成分过敏 本品禁用于已知对哌甲酯或本品其他成分过敏的患者。在使用其他哌甲酯产品治疗的患者中，曾有超敏反应例如血管性水肿和过敏反应报告。 单胺氧化酶抑制剂 由于存在高血压危象风险，因此在单胺氧化酶抑制剂（MAOI）治疗期间以及在单胺氧化酶抑制剂（MAOI）终止治疗后 14 天内禁忌使用本品。

1. 滥用和依赖可能 CNS 兴奋剂，包括本品、含哌甲酯的其他产品和苯丙胺，被滥用和产生依赖性的可能性高。请在开处方前评估滥用风险，并在治疗期间监测是否有滥用和依赖迹象。 2. 严重心血管反应 在使用推荐剂量 CNS 兴奋剂治疗的成人中，曾有中风和心肌梗死事件发生。在有结构性心脏异常和其他严重心脏问题的儿童和青少年中，以及在以推荐剂量 CNS 兴奋剂治疗 ADHD 的成人中，均曾有猝死事件发生。避免用于已知有结构性心脏异常、心肌病、严重心律失常、冠状动脉疾病或其他严重心脏问题的患者。进一步评价在本品治疗期间出现劳累性胸痛、不明原因晕厥或心律失常的患者。 3. 血压和心率升高 CNS 兴奋剂会导致血压升高（平均约升高 2 至 4 mmHg）和心率升高（平均约升高 3 至 6bpm）。在个别患者中可能会有更大幅度的升高。请监测所有患者是否有高血压和心动过速。 4. 精神病类不良反应 原有精神病加重 CNS 兴奋剂可能加重原有精神病患者的行为障碍和思维紊乱症状。 诱发双相情感障碍患者躁狂发作 CNS 兴奋剂可能诱发患者躁狂或混合发作。在开始治疗之前，应对患者进行躁狂发作风险因素筛查（例如合并或有抑郁症状的病史，或有自杀、双相情感障碍或抑郁症家族史）。 新发精神病或躁狂症状 在既往无精神病或躁狂的患者中，推荐剂量的 CNS 兴奋剂可能会诱发精神障碍或躁狂症状（例如幻觉、妄想或躁狂）。如果出现此类症状，请考虑终止使用本品。对 CNS 兴奋剂的多项短期、安慰剂对照研究进行了一项汇总分析，发现在约 0.1%CNS 兴奋剂治疗患者中发生了精神障碍或躁狂症状，而在安慰剂治疗的患者中该比例则为 0。 5. 阴茎异常勃起 在儿童和成人患者中均曾有哌甲酯产品引起长时间且使人疼痛的勃起报告，甚至有时需要对此进行手术干预。在开始用药时无阴茎异常勃起报告，但在服用药物一段时间后会出现，通常在剂量上调后出现。在洗脱期（休药期或停药期）也曾有阴茎异常勃起出现。出现异常持续或频繁、疼痛的勃起的患者应立即就医。 6. 周围血管病变，包括雷诺现象 包括本品在内，用于治疗 ADHD 的 CNS 兴奋剂与周围血管病变有关，包括雷诺现象。症状和体征通常间歇出现且为轻度；但是，可能有非常罕见的后遗症，包括手指溃疡和/或软组织断裂。在上市后报告中观察到了周围血管病变不良反 应，包括雷诺现象，此类反应纵贯整个疗程，涉及不同时间和不同治疗剂量以及各个年龄段。下调剂量或终止给药后，症状和体征通常会得到改善。在用 ADHD 兴奋剂治疗期间，需要密切观察手指变化。可能需要对某些患者进行进一步临床评价（例如，风湿病科转诊）。 7. 长期生长抑制 CNS 兴奋剂与儿童患者的体重减轻和生长速度减慢有关。对年龄在 7 到 10 岁之间、随机被分入哌甲酯或非药物治疗组的儿童患者进行的为期 14 个月的随访，以及对自然状态下新接受哌甲酯治疗和非药物治疗的儿童患者亚组进行的为期 36 个月的随访（直至年龄 10 到 13 岁），均密切观察了体重和身高，发现持续服药的儿童患者（即，每周治疗 7 天，全年如此）的生长速度暂时减缓（3 年内身高平均总体少长约 2 cm，体重平均总体少长约 2.7 kg），但没有证据表明在此发育时期内生长会反弹。 请密切监测接受 CNS 兴奋剂（包括本品）治疗的儿童患者的生长情况（体重和身高）。未达到预期身高或体重增加的患者可能需要中断其治疗。 8. 苯丙酮尿症患者的风险 苯丙氨酸可能对苯丙酮尿症（PKU）患者有害。本品含有苯丙氨酸，后者是阿司帕坦结构的一部分。20 mg、30 mg 和 40 mg 缓释咀嚼片每片分别含有 3 mg、4.5 mg 和 6 mg 苯丙氨酸。在为 PKU 患者开具本品处方之前，请考虑所有来源的苯丙氨酸日总量，包括源于本品的苯丙氨酸。 9. 运动员慎用 【药物滥用和药物依赖】 本品按第一类精神药品管理。 滥用 CNS 兴奋剂，包括本品、含哌甲酯的其他产品和苯丙胺，被滥用的可能性高。滥用的特征是对药物使用的控制不力、强迫性使用、不顾受到的伤害仍继续使用和渴望用药。 CNS 兴奋剂滥用的症状和体征包括心率、呼吸频率、血压升高和/或出汗增加，以及瞳孔散大、机能亢进、躁动不安、失眠、食欲减退、协调障碍、震颤、皮肤潮红、呕吐和/或腹痛。还观察到了焦虑、精神病、敌意、攻击行为、自杀或杀人意念。可能会通过咀嚼、鼻吸、注射兴奋剂的方式或使用其他未经批准的给药途径来滥用 CNS 兴奋剂，这可能会导致用药过量和死亡。 为减少滥用包括本品在内的 CNS 兴奋剂，请在开处方前评估滥用的风险。开处方后，请保留详细处方记录、教育患者及其家人有关滥用以及如何正确储存和处置 CNS 兴奋剂的知识，在治疗期间监测是否有滥用迹象，并定期重新评估使用本品的必要性。 依赖性 耐受性 在使用包括本品在内的 CNS 兴奋剂进行长期治疗期间，可能会出现耐受性（一种适应性状态，表现为暴露于某种药物后，随着时间的推移，机体对药物的预期效果和/或不良反应降低）。 依赖性 在接受包括本品在内的 CNS 兴奋剂治疗的患者中，可能会出现躯体依赖性（一种适应性状态，表现为突然停药、剂量迅速减少或使用拮抗剂引起的戒断综合征）。长期大剂量使用 CNS 兴奋剂后突然停药会诱发戒断症状，包括烦躁不安，疲劳，逼真的、不愉快的梦境，失眠或嗜睡，食欲增加，以及精神运动性阻滞或激越。

盐酸哌甲酯是一种中枢神经系统（CNS）兴奋剂。哌甲酯是由d-异构体和l-异构体组成的外消旋混合物。d-异构体比l-异构体药理活性更高。盐酸哌甲酯治疗 ADHD 的作用机制尚不清楚。哌甲酯可阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，并能促进这些单胺类物质释放至神经元外间隙。 【临床药理】 作用机制 盐酸哌甲酯是一种中枢神经系统（CNS）兴奋剂。 药效学 哌甲酯是由d-异构体和l-异构体组成的外消旋混合物。d-异构体比l-异构体更具药理活性。尚不明确治疗 ADHD 的作用机制。哌甲酯可阻断去甲肾上腺素和多巴胺被再摄取进入突触前神经元，同时还能增加这些单胺向神经外间隙 的释放。 遗传药理学 未开展相关研究。

吸收 在空腹条件下单次口服 40 mg 本品后，血浆哌甲酯浓度在服药后达峰（Cmax）时间为中位 5 小时。与哌甲酯咀嚼片的速释制剂（40 mg，分 2 次服用，每次 20 mg，间隔 6 小时）相比，单次服用 40 mg 本品后，哌甲酯的平均峰浓度和暴露量（AUCinf）分别降低了约 20% 和 11%（图 1）。 图 1. 健康志愿者在空腹条件下服用 40 mg 本品或哌甲酯速释咀嚼片（IRCT，分 2 次服用，每次 20 mg，间隔 6 小时）后的平均哌甲酯血浆浓度-时间曲线 食物效应 高脂膳食不影响达峰时间：单次服用 40 mg 本品后，哌甲酯的 Cmax和全身暴露量（AUCinf）分别增加了约 20% 和 4%。 消除 口服本品后，血浆哌甲酯浓度呈单相下降。在健康志愿者中单次给药 40 mg 后，哌甲酯的平均血浆终末消除半衰期约为 5.2 小时。 代谢 在人体中，哌甲酯的主要代谢途径为通过去酯化代谢为α-苯基-哌啶乙酸（PPAA）。代谢物几乎没有药理活性。 排泄 在口服经放射性标记的哌甲酯后，从人体尿液中回收到了约 90% 放射物。主要尿代谢物是 PPAA，约占给药剂量的 80%。 酒精影响 在 40% 酒精浓度下，本品 40 mg 片剂可在半小时内释放出大约 90% 哌甲酯。认为 40 mg 咀嚼片规格的结果可代表其他可用片剂规格的结果。 特殊人群 性别 本品药代动力学性别差异的经验不足。 人种 因没有足够的应用经验，未发现药代动力学的人种差异。 年龄 目前尚未专门进行儿童药代动力学研究。但是，6 至 17 岁的儿童患者在服用本品后，哌甲酯的药代动力学预计不会与成人有显著不同。 肾功能不全 无本品用于肾功能不全患者的经验。在口服经放射性标记的哌甲酯后，哌甲酯被人体广泛代谢，大约 80% 的标记物以 PPAA 形式随尿液排出体外。由于肾清除不是哌甲酯清除的重要途径，因此预期肾功能不全对本品的药代动力学几乎无影响。 肝功能不全 无本品用于肝功能不全患者的经验。

在一项针对 90 名 ADHD 患儿（6 至 12 岁）的实验室课堂研究中，评价了本品的有效性。试验患者符合 DSM-IV 关于 ADHD 的诊断标准。研究的起始阶段是为期 6 周的开放、剂量优化阶段，本品的初始剂量为 20 mg。患者在每天清晨用药一次。可每周上调剂量，调整幅度为 10 至 20 mg，直至达到治疗剂量或最大剂量 60 mg/天。 入组的 90 名受试者中，有 86 名进入了为期 1 周的随机、双盲、平行组治疗阶段，接受本品的个性化优化剂量或安慰剂治疗。意向治疗（ITT）人群包括 85 名随机入组的受试者，这些受试者至少接受了 1 次双盲研究药物给药，且至少有 1 次基线后主要有效性变量评估结果。在双盲治疗阶段结束时，实验室课堂的评估人员和教师使用 Swanson，Kotkin，Agler，M-Flynn 和 Pelham（SKAMP）评定量表对受试者全天的注意力和行为进行评价。SKAMP 评定量表是一种经过验证的包含 13 项教师评估内容的量表，用于评估实验室课堂环境中患者的 ADHD 表现。 在双盲治疗阶段结束时，在实验室课堂日用药后 0.75、2、4、8、10、12 和 13 小时测量了 SKAMP 综合评分，该评分用于评估主要和关键次要有效性参数。主要有效性终点是上述课堂日期间所有时间点的平均疗效。关键次要有效性参数是临床疗效的起效时间和持续时间。在主要终点方面，本品优于安慰剂，具有统计学意义（表 2）。在给药后 0.75、2、4 和 8 小时时，本品与安慰剂相比同样有统计学意义的改善作用。图 2 总结了每个时间点的有效性结果。 表 2. 主要有效性结果（ITT 人群） N：患者数量；SD：标准差；SE：标准误；LS 均值：最小二乘法均值；CI：置信区间。 a 差异的最小二乘法均值（药物组结果减去安慰剂组结果后）。 图 2. 按治疗组显示的各时间点 SKAMP-综合评分（LS 平均值±SE）（ITT 人群） ITT：意向治疗 给药后各时间点的 LS 均值源自重复测量混合模型，该模型包含中心、小时、治疗和治疗-小时交互作用项。给药前时间点显示的是算术平均值和标准误。

遗传毒性 哌甲酯 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性；体外中国仓鼠卵巢细胞试验中，姐妹染色单体互换和染色体畸变增加，提示较弱的致染色体断裂作用。 生殖毒性 在一项小鼠 18 周连续繁育试验（Continuous Breeding study）中，小鼠掺食法给予哌甲酯剂量达 160 mg/kg/天[以 mg/m2计，约为人最大推荐剂量（MRHD）的 8 倍]，未见对雄性和雌性生育力的影响。 在大鼠和兔试验中，于器官发生期经口给予哌甲酯，剂量分别达 75 和 200 mg/kg/天。在兔中，高剂量（以 mg/m2计，约为 MRHD 的 40 倍）下可见致畸作用（胎仔脊柱裂发生率增加），兔胚胎-胎仔发育无影响剂量为 60 mg/kg/天（以 mg/m2计，为 MRHD 的 11 倍）。在大鼠中，高剂量（以 mg/m2计，为 MRHD 的 7 倍）下可见母体毒性和胎仔骨骼异常发生率增加，但未见致畸作用，大鼠胚胎-胎仔发育无影响剂量为 25 mg/kg/天（以 mg/m2计，为 MRHD 的 2 倍）。 致癌性 B6C3F1 小鼠终生致癌性试验中，哌甲酯剂量达约 60 mg/kg/天时，可见小鼠肝细胞腺瘤和雄性小鼠肝母细胞瘤发生率增加，该剂量约相当于 MRHD 的 4 倍（以 mg/m2计）。肝母细胞瘤是一种相对罕见的啮齿类动物恶性肿瘤。试验中恶性肝肿瘤的总数未增加。该品系小鼠对肝肿瘤的发生很敏感，该结果对人体的意义尚不明确。 F344 大鼠终生致癌性试验中，哌甲酯剂量达约 45 mg/kg/天时，未见致癌性，该剂量约相当于 MRHD 的 5 倍（以 mg/m2计）。 幼龄动物毒性 在一项幼龄大鼠毒性试验中，从出生后早期（出生后第 7 天）至性成熟（出生后第 10 周）连续 9 周经口给予哌甲酯剂量达 100 mg/kg/天， ≥ 50 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 MRHD 的 6 倍）剂量下雄性和雌性动物在成年后（出生后 13 周 至 14 周）可见自发运动活动减少，100 mg/kg/天（以 mg/m2计，为 MRHD 的 12 倍）剂量下雌性动物还可见特定学习任务的习得方面缺陷。幼龄大鼠神经行为发育的未见影响剂量为 5 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 MRHD 的一半）。该大鼠长期行为影响的临床意义尚不明确。

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