艾斯能 [yp1_fq40l4jct9qp8b9as7gmpelnc4]（艾斯能）

Rivastigmine transdermal Patch 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2017年11月21日|修改日期：2022年10月12日

活性成份：利斯的明化学名称：(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯化学结构式：[图片]分子式：C14H22N2O2分子量：250.34辅料：维生素 E，聚（甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯）、丙烯酸压...展开

4.6 mg/24 小时； 9.5 mg/24 小时。

用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。

应该由具有阿尔茨海默病诊治经验的医生开始治疗和监督。应根据目前的指南做出诊断。建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。 剂量 起始剂量 治疗的起始剂量为 4.6 mg/24 小时，每天一次。 维持剂量 至少治疗 4 周后，如果治疗医生认为耐受性良好，剂量应由 4.6 mg/24 小时每天一次增加至 9.5 mg/24 小时每天一次（每日推荐有效剂量）。若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂量治疗。 剂量调整 9.5 mg/24 小时每天一次是推荐的每日有效剂量，若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂量治疗。 应定期重新评估利斯的明的临床获益。当以最佳剂量治疗缺乏疗效时，也应该考虑停药。 中断治疗 如果观察到消化道不良反应和/或存在锥体外系症状加剧（如震颤），则应暂时中断治疗，直至不良反应好转。如果治疗中断不超过 3 天，则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则，应使用 4.6 mg/24 小时每天一次的剂量重新开始治疗。 如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在，剂量应暂时减至以前耐受良好的剂量水平。 从胶囊转换为透皮贴剂治疗 使用利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为利斯的明透皮贴剂治疗，如下所述： 口服利斯的明/卡巴拉汀90%）。经粪便排泄的药物小于给药量的 1%。贴剂去除后的血浆表观清除半衰期约为 3 小时。肾清除率为 2.1 至 2.8L/小时。 老年受试者 在应用利斯的明透皮贴剂的阿尔茨海默病患者中，年龄对利斯的明的暴露量无影响。 肝功能损害受试者 未在肝功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。在口服利斯的明/卡巴拉汀后，与健康受试者比较，轻至中度肝功能损害受试者的 Cmax高大约 60%，AUC 高 2 倍多。单次口服 3 mg 或多次口服 6 mg 每日两次，利斯的明/卡巴拉汀平均口，服清除率在轻度（n = 7，Child-Pugh 分数，5-6）和中度（n = 3，Child-Pugh 分数 7-9）肝功能损害患者（n = 10，活检证实的）中比健康个体（n = 10）大约低 60-65%。 肾功能损害受试者 未在肾功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。基于群体数据的分析表明，肌酐清除率对利斯的明及其代谢物的稳态浓度没有明确的影响。

临床试验信息来自利斯的明透皮贴剂的全球临床研究数据。13.3 mg/24 小时规格产品尚未在中国上市，没有该规格产品的中国人群临床研究数据。 在一项为期 24 周的双盲、安慰剂对照的核心研究及其开放扩展期，以及一项 48 周的双盲阳性对照研究中，证明了利斯的明透皮贴剂对阿尔茨海默病患者的疗效。 24 周的安慰剂对照研究 在一项安慰剂对照研究中，入组患者的简易精神状态检查量表评分为 10-20。在应用独立、特定领域评估工具对 24 周治疗期进行定期评估后，明确了本药的疗效。评估工具包括 ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知分表：基于表现的认知能力测定）、ADCS-CGIC（阿尔茨海默病合作研究-临床医师总体印象变化量表：由医生结合护理者的意见对患者进行综合性总体评估）、ADCS-ADL（阿尔茨海默病合作研究-日常生活能力量表：护理者评估患者的日常生活能力，包括个人卫生、进食、穿衣、家务劳动，如购物、熟悉周围事物的能力以及参与理财相关活动的能力）。这 3 项评估工具在 24 周评估的结果见表 4。 表 4. 应用 3 种评估工具对轻至中度阿尔茨海默病患者进行的 24 周评估结果 与安慰剂对比，p ≤ 0.05 ITT：意向性治疗分析；LOCF：末次观察值结转分析 1 根据协方差分析将治疗和国家归为因子，基线值为协变量。ADAS-Cog 变化为负值提示改善。ADCS-ADL 变化为正值提示改善。 2 根据以国家为区组的 CMH 检验（van Elteren 检验）。ADCS-CGIC 评分<4 分提示改善。 24 周安慰剂对照研究中的临床相关应答者研究结果见表 5。临床相关的改善被定义为 ADAS-Cog 评分至少改善 4 分，ADCS-CGIC 和 ADCS-ADL 评分未恶化。 表 5. 24 周安慰剂对照研究的轻至中度阿尔茨海默病患者中具有临床意义的有效者研究结果 与安慰剂组对照，p<0.05 正如房室模型提示，9.5 mg/24 小时透皮贴剂给药药物的暴露量与 12 mg/日的口服剂量药物的暴露量相似。 利斯的明透皮贴剂（9.5 mg/24 小时）在中国和日本的轻到中度阿尔茨海默病患者中分别进行对照试验，观察到相似结果。 48 周阳性药物对照研究 在一项阳性对照药物研究中，患者初始基线 MMSE 评分为 10-24。本研究旨在 24-48 周的开放治疗期（维持剂量为 9.5 mg/24 小时透皮贴剂）后，比较 13.3 mg/24 小时透皮贴剂与 9.5 mg/24 小时透皮贴剂在 48 周双盲治疗期间治疗阿尔茨海默病（表现为功能和认知功能下降）的疗效。由研究者评估功能下降情况，认知功能下降定义为 MMSE 评分较先前的随访下降 ≥ 2 分，或较基线值下降 ≥ 3 分。通过应用 ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知分表，基于表现的认知能力测定）和 ADCS-IADL（阿尔茨海默病合作研究-工具性日常生活能力量表）评估工具性活动，包括理财、做饭、购物、熟悉环境的能力、独处能力。这 2 项评估工具对 48 周治疗的评估结果见表 6。 表 6. 轻至中度阿尔茨海默病患者中随时间进展 ADAS-Cog 和 ADCS-IADL 评分较双盲基线值的平均改变 CI-可信区间。 DLSM：最小均方差差异 LOCF：末次观察值结转 ADAS-Cog 评分：DLSM 变化为负值，提示利斯的明透皮贴剂 13.3 mg/24 小时优于利斯的明透皮贴剂 9.5 mg/24 小时。 ADCS-IADL 评分：DLSM 变化为正值，提示利斯的明透皮贴剂 13.3 mg/24 小时优于利斯的明透皮贴剂 9.5 mg/24 小时。 n 表示基线（起始的开放治疗期的末次评估）和相应访问的患者数量。 DLSM、95% 可信区间和 p 值是根据国家校正的 ANCOVA（协方差分析）模型和基线 ADAS-Cog 评分得出的。 p<0.05

非临床安全性数据 急性毒性 小鼠的估计口服半数致死量（LD50）为 5.6 mg 原药/kg（雄性）和 13.8 mg 原药/kg（雌性）。大鼠的估计口服半数致死量（LD50）为 8.1 mg 原药/kg（雄性）和 13.8 mg 原药/kg（雌性）。 重复给药毒性 在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型猪中进行的口服和局部重复给药毒性研究表明，只有药理学作用增加相关影响。未发现靶器官毒性。动物研究中口服和局部给药剂量由于所用动物模型对药物敏感而受到限制。 致突变性 在体外试验中，未发现利斯的明/卡巴拉汀会导致基因突变和主要 DNA 损伤。在体外检测染色体损伤时发现，在非常高的浓度下，染色体畸变的细胞数量会少量增加。但是，由于在更为相关的体内微核试验（评估染色体损伤）中未发现致染色体断裂的证据，因此体外检查结果更可能是假阳性观察结果。主要的代谢物 NAP226-90 没有表现出潜在的遗传毒性。 致癌性 在小鼠口服和局部用药研究以及大鼠口服研究中，最大耐受剂量无致癌性。利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物的暴露量大致相当于人类利斯的明/卡巴拉汀胶囊和贴剂最大剂量的暴露量。 生殖毒性 经口给予妊娠大鼠和家兔利斯的明/卡巴拉汀的研究未发现利斯的明/卡巴拉汀具有潜在致畸性。没有证据表明利斯的明/卡巴拉汀对大鼠的生育、生殖或胎儿宫内或产后生长发育有不良影响（见【孕妇及哺乳期妇女用药】潜在的育龄期，妊娠，哺乳和生育）。未专门进行妊娠动物经皮给药研究。 局部耐受性 利斯的明透皮贴剂无光毒性，被认为是非感光剂。在一些其他皮肤毒性研究中，仅观察到对实验室动物（包括对照组）的皮肤有轻度的刺激作用。这提示利斯的明透皮贴剂可能会导致患者轻度的红斑。利斯的明对家兔的研究中被识别出存在潜在的轻度眼部刺激。

Novartis Europharm Limited

LTS Lohmann Therapie-systeme AG