艾斯能 [yp1_2vmw9tq945l0g3kk0c1llqgeu8]（艾斯能）

Rivastigmine Hydrogen Tartrate Capsules 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2006年10月27日|修改日期：2022年7月29日

活性成份：重酒石酸卡巴拉汀化学名称：S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯脂,氢-(2R,3R)-酒石酸非活性成份：明胶、红色氧化铁（E172）、黄色氧化铁（E172）、硬脂酸镁、甲羟丙基纤维素、微晶纤...展开

1.5 mg（按 C14H22N2O2 计）； 3.0 mg（按 C14H22N2O2 计）； 6.0 mg（按 C14H22N2O2 计）。

用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状。

早晚进餐时与食物同服，胶囊需吞服。 在三项关键的临床研究中，每日 2 次的用法被证明有效，且耐受良好。其中一项研究也包括试用每日 3 次的用法，结果表明，在疗效和耐受性方面可能是有益的。因此，不能耐受每日 2 次用法的患者，在每天服药总量相同的情况下，应该考虑分 3 次服用。 剂量：起始剂量 3 mg/日（1.5 mg 每日两次），根据个体差异，至少每隔 2 周增加剂量，以达到最大可耐受剂量，但每日不应超过 12 mg。临床研究证明，每日服用本品 ≥ 6 mg 临床疗效更佳，所以大多数患者的目标剂量值应该定在每日 6-12 mg 范围内。三项 III 期临床研究中，有一项研究表明，每日服用低于 6 mg 也有效，并由汇总的疗效数据分析所支持。 剂量递增：如果服用 3 mg/日，经过最少 2 周的治疗后，耐受良好，那么剂量可以增加到 6 mg/日，以后日剂量增加到 9 mg，然后增加到 12 mg，都要依赖于对调整前的服用剂量具有良好的耐受性，并且只有在当前剂量水平治疗至少 2 周后，才可以考虑加量，如果出现不良反应（如恶心、呕吐、腹痛或食欲减退）或体重下降，少服用一剂或多剂药物可能会改善。然而，如果这些症状持续存在，应该将日剂量降回到以前耐受良好的剂量水平。 最大推荐剂量：12 mg/日（6 mg 每日两次）。 特殊人群 儿科患者 儿童和青少年（年龄小于 18 岁）：尚未在儿童中研究艾斯能，因此不推荐在儿童中使用本品。 肾功能损伤或轻中度肝功能损伤患者的应用：肾功能损伤或轻中度肝功能损伤患者不必调整剂量。当增加剂量时，必须严密监控个体耐受性。但是，由于在中度肾功能损伤和轻度至中度肝功能损伤的患者中药物暴露量升高，应根据个体耐受性递增推荐剂量，并进行密切监测，因为有临床上显著肾功能损伤或肝功能损伤的患者可能发生更多剂量依赖性不良反应。尚未在严重肝功能损伤的患者中进行研究（参见【药代动力学】及【注意事项】）。 重新开始治疗：通常不良反应的发生率和严重程度在较高剂量水平上会增加。如果治疗中断超过 3 天，应该以最低日剂量重新开始，然后按照如上所述进行剂量递增。 或遵医嘱。

不推荐儿童服用本品。

最常报道的药物不良反应为胃肠道反应，包括恶心（38%）和呕吐（23%），特别是在剂量递增期。在临床试验中发现，女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。 表 1 列出的不良反应按发生频率进行排列，最常见的排在第一位，使用以下表述：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1%-10%，含 1%）；偶见（0.1%-1%，含 0.1%）；罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%）；十分罕见（＜0.01%），及个案报道。 表 1. 接受本品治疗的阿尔茨海默痴呆症患者中积累的药物不良反应 上市后主动报告得到的其它药物不良反应（频率未知） 根据上市后的主动报告，发现本品有下列其它药物不良反应。因为主动报告这些反应的来源是一个不确定大小的人群，根据这些报告估算其发生率不一定可靠。 代谢与营养异常： 脱水 精神障碍： 攻击性、不安 神经系统异常： 阿尔茨海默痴呆症患者中的锥体外系症状 皮肤与皮下组织异常： 过敏性皮炎（播散性） 心脏异常： 病态窦房结综合征 肝胆异常： 肝炎 艾斯能其它剂型报告的其它药物不良反应 常见的： 尿失禁 不常见的：脑血管意外、谵妄、精神过度活跃 罕见报告的：红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎 来自帕金森病引起的痴呆患者临床试验的信息 表 2. 帕金森病引起的痴呆患者在 24 周临床研究中服用艾斯能胶囊的已报告的不良反应 试验 2315 中，帕金森症恶化是按照预先定义的不良反应（震颤、运动迟缓、齿轮样强直、跌倒），并已按照相应的发生频率逐项列出。 在一项研究艾斯能胶囊用于帕金森病引起的痴呆患者的为期 76 周的前瞻性、开放试验中亦观察到其它不良反应：高血压、低血压（常见）。 艾斯能其它剂型用于帕金森病引起的痴呆患者的临床试验报告了其它的不良反应：激越、抑郁（常见）。 表 3 列出了在帕金森病引起的痴呆患者中以艾斯能治疗 24 周的特殊临床研究中发生可能反映帕金森病恶化的预定事件的患者数量与比例。 表 3. 帕金森病引起的痴呆患者中发生的可能反映帕金森病恶化的预设事件（研究 B2311） 其它国家发现的不良事件（不一定与本品治疗相关，多数病例在安慰剂对照的临床试验中与安慰剂组发生率相似） 精神障碍 情感淡漠、企图自杀、性欲增高、自杀观念、攻击反应 代谢和营养异常 低钾血症、低钠血症 心脏异常 心悸、外围缺血、室上性心动过速、早搏 血管异常 体位性低血压、颅内出血 神经系统异常 共济失调、感觉异常、抽搐、发声困难、感觉迟钝、偏头疼、眼球震颤、短暂性脑缺血发作、意识丧失 胃肠道异常 胃炎、便秘、胃肠气胀、胃食管反流、疝气、黑便、直肠出血、咯血、上腹痛、球状硬便、吞咽困难 听力和前庭异常 耳鸣 肌肉骨骼异常 肌无力、背痛、肌肉僵硬 生殖异常（男性及女性） 乳房痛 免疫功能异常 单纯疱疹、中耳炎 呼吸系统 支气管痉挛、呼吸困难、咳嗽 泌尿系统异常 血尿、急性肾衰竭、排尿困难 视觉异常 白内障、复视、青光眼、视力模糊 白细胞和抵抗力异常 淋巴结病 全身疾病和给药部位状况 过敏症、热潮红、胸痛 皮肤和附件 各类型皮疹（斑丘疹，湿疹，大疱性，剥脱性，牛皮癣，红斑）、Stevens-Johnson 综合征 肝胆系统异常 Y-谷氨酰转移酶水平升高

禁用本品的患者包括： 已知对重酒石酸卡巴拉汀，其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者。由于未进行相关研究，本品禁止应用于严重肝脏损伤的患者。 使用其它剂型后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者（参见【注意事项】）。

应该从 1.5 mg 每日两次开始治疗，递增至患者的维持剂量。如果中断用药超过 3 天，应该以最低每日剂量重新开始治疗，以减少不良反应的发生率（例如严重呕吐）（参见【用法用量】）。 开始治疗和/或增加剂量时可能发生胃肠道异常，例如恶心、呕吐和腹泻。降低剂量可改善。长时间呕吐或腹泻导致脱水体征或症状的患者，应该降低剂量或停药，并以静脉输液（参见【不良反应】）。脱水可能会造成严重后果（见【不良反应】）。 与所有胆碱酯酶抑制剂相同，使用卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的患者可能会发生体重下降。本品治疗期间应密切监测患者的体重。 体重低于 50 kg 的患者可能发生更多不良事件，更有可能因不良事件停止治疗。 与其它拟胆碱能药物一样，当给予病态窦房结综合征（SSS）或其它心脏传导阻滞（窦房性传导阻滞，房室传导阻滞）的患者服用本品时，必须格外谨慎（参见【不良反应】）。 胆碱神经兴奋可以引起胃酸分泌增多，也可能会加重尿路梗阻和癫痫发作，当治疗有此种情况的患者时，建议慎重。 同其它拟胆碱药物一样，有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。 与其它拟胆碱药一样，卡巴拉汀可能会导致或使患者锥体外系反应加剧，在使用艾斯能胶囊或口服溶液治疗的帕金森病引起的痴呆患者中，帕金森症状恶化，尤其是震颤被观察到。 皮肤反应 在使用其它剂型的用药局部产生疑似过敏性接触性皮炎的患者，应仅在阴性过敏试验后转而接受卡巴拉汀口服治疗，同时接受密切医学观察。可能某些暴露在卡巴拉汀其它剂型，对其敏感的患者无法使用任何形式的卡巴拉汀。 如果用药部位反应扩散到其它剂型的使用范围以外、出现更严重的局部反应（如红斑、水肿、丘疹、水泡增加）并且症状未在移除后 48 小时内明显缓解，应考虑是否出现过敏性接触性皮炎。上述情况下，应停止治疗（参见【禁忌】）。 药品上市后监测发现存在使用卡巴拉汀（不管何种给药途径，口服或其它途径）会发生过敏性皮炎（播散性）的个案报告。在上述情况下，应停止治疗（参见【禁忌】）。应向患者和照护者作适当说明。 特殊辅料 艾斯能口服制剂中的其中一种辅料是苯甲酸钠。苯甲酸对皮肤，眼睛和粘膜有轻度刺激。 特殊人群 有临床上明显的肾功能损伤或肝功能损伤的患者可能发生更多不良反应。应该根据个体耐受性，密切监测推荐的给药剂量和递增剂量（参见【用法用量】）。 尚未在严重肝功能损伤的患者中进行研究。但是在采取密切监测的前提下，可在该患者人群中使用艾斯能胶囊或口服溶液制剂。 驾驶或操作机器 阿尔茨海默痴呆和帕金森病引起的痴呆患者可能引起渐进性驾驶能力损伤或者影响使用机械的能力。可能引起头晕和失眠，主要是在开始治疗或增加剂量时期。因此，在艾斯能治疗痴呆症的患者中，主治医师应定期评价继续驾驶或操作复杂机械的能力。 触摸其它剂型后需要避免接触眼睛。在去除后应用肥皂洗手并冲洗干净。如果接触到眼睛或者接触其它剂型后眼睛变红，则需要用大量清水冲洗，如症状未缓解，则应尽快就医。

阿尔茨海默病的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类选择性作用于脑内的乙酰和丁酰胆碱脂酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元所释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物试验显示，卡巴拉汀能增加脑皮质和海马区域可利用的乙酰胆碱。所以，卡巴拉汀可以改善阿尔茨海默病和帕金森病患者胆碱能介导的认知功能障碍。淀粉样蛋白斑被认为是阿尔茨海默病的主要病理特征之一，有些证据显示乙酰胆碱酯酶抑制剂能够减缓β-淀粉样前体蛋白（APP）片段沉积所致淀粉样蛋白的形成。 卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时失活。健康青年男性服用 3 mg 重酒石酸卡巴拉汀后，在最初 1.5 小时内，脑脊液中的乙酰胆碱酯酶活性下降近 40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需 9 小时。在被研究的健康青年志愿者中，脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性会出现暂时性的抑制现象，在第 3.6 小时之后，此酶的活性即恢复到基线水平。阿尔茨海默病患者脑脊液中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最大试验剂量为每日 2 次，每次 6 mg，此剂量是实验中应用的最高剂量。卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者脑脊液中的丁酰胆碱酯酶活性的抑制现象与对乙酰胆碱酯酶活性的抑制现象相似，在给予 6 mg 每天两次的治疗量后，丁酰胆碱酯酶活性相对于基线的变化超过了 60%。在给药十二个月（研究的最长时间）后，卡巴拉汀可以持续性抑制脑脊液中的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性。研究发现在脑脊液中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用的程度与阿尔茨海默病患者认知能力一系列评测的改变之间呈相关性且具有统计学意义。但是，在速度-注意力-和与记忆相关的亚检测评估中发现，只有抑制脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性才与上述检测指标的改善之间呈持续且显著性的相关。

吸收 重酒石酸卡巴拉汀吸收迅速而完全，约 1 小时达到血浆峰浓度。作为药物与其目标酶发生相互作用的结果，生物利用度的升高大约是根据剂量升高所预期的 1.5 倍。服用 3 mg 的绝对生物利用度约为 36%；重酒石酸卡巴拉汀胶囊与食物同服可使其吸收（Tmax）延长 90 分钟，降低 Cmax及 AUC 增加约 30%。进食时服用卡巴拉汀口服液延迟吸收（Tmax）74 分钟，降低 Cmax 43%， 升高 AUC 大约 9%。 分布 重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约 40%）。卡巴拉汀平均分布在血液和血浆中，在浓度范围 1 至 400 ng/mL，血液与血浆部分的比率为 0.9。它容易通过血脑屏障，在 1 至 4 小时后达到最高浓度，脑脊液与血浆 AUC 的比率为 40%。静脉给药后体表分布容积的范围是 1.8-2.7L/kg。 代谢 重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地被代谢（血浆半衰期约 1 小时），该代谢易于达到饱和状态。体外实验表明，这种代谢产物仅有微弱的乙酰胆碱酯酶抑制作用（90%）经肾脏迅速排泄，仅有不到 1% 的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢产物蓄积。 特殊人群 老年患者 在一项评价年龄对 1 和 2.5 mg 口服卡巴拉汀药代动力学的作用的研究中，发现 1 mg 剂量给药后，老年受试者（24 例，年龄在 61-71 岁）比年轻受试者（24 例，年龄在 19-40 岁）血浆中卡巴拉汀的浓度更高。在高剂量（2.5 mg）给药后这一差异更加明显，在这个剂量水平健康老年受试者卡巴拉汀的血浆浓度比年轻受试者高 30%。去氨基甲酰化酚代谢产物的血浆水平不受年龄的明显影响。然而在对 50 岁到 92 岁年龄段的阿尔茨海默病患者中进行的研究中发现，在此年龄段患者中不存在与年龄相关的生物利用度的差异。 肾功能损伤 单次口服给药 3 mg 之后，严重肾功能损伤的患者（10 例，肾小球滤过率（GFR）<10 mL/分钟）与对照受试者（10 例，肾小球滤过率（GFR） ≥ 60 mL/分钟）相比，卡巴拉汀的血浆水平没有显著差异。在患者和健康受试者中，卡巴拉汀的清除率分别是 4.8L/分钟和 6.9L/分钟。但是，在中度肾功能损伤的患者（8 例，GFR = 10-50 mL/分钟）中，卡巴拉汀的血浆浓度升高将近 2.5 倍，去氨基甲酰化酚代谢产物的总体血浆水平（AUC）大约升高 50%。卡巴拉汀的清除率为 1.7L/分钟。严重和中度肾功能损伤患者之间产生这一差异的原因尚不明确。 肝功能损伤 口服给药之后，轻中度肝功能损伤患者与健康受试者相比，卡巴拉汀的 Cmax大约高 60%，AUC 大约是后者的两倍。单次口服 3 mg 卡巴拉汀或者 6 mg 卡巴拉汀每日两次连续给药之后，轻度（7 例，Child-Pugh 得分 5-6）和中度（3 例，Child-Pugh 得分 7-9）肝功能损伤患者（10 例，经活检证明）比健康受试者（10 例）的平均口服清除率大约低 60-65%。这些药代动力学改变对不良反应的发生率或严重性都没有影响。

在与安慰剂的对照试验中，已经证明了本品治疗阿尔茨海默病的疗效。参加研究的患者 MMSE （简明精神状态检查）得分为 10-24。两项关键性的、为期 26 周、比较 1-4 mg/天和 6-12 mg/天与安慰剂的多中心研究结果以及 III 期研究的荟萃分析结果确定艾斯能可显著改善认知主要得分、总体印象和日常活动能力以及疾病的严重性。低剂量和高剂量范围均显示对认知、总体印象和疾病严重性的获益；此外，较高的剂量范围对日常活动能力也产生益处。 在这些研究中使用以下关键结果指标： 阿尔茨海默病评定量表-认知部分（ADAS-cog）： —个基于行为能力的检测系统，测量阿尔茨海默症患者相关的认知领域功能，例如注意力、学习、记忆力和语言。 基于临床医师面试的总体印象变化量表（CIBIC-Plus）：—个由临床医师评级的对患者认知、行为和功能总体改变的评估量表，合并患者与护理人员分别输入的信息。 进行性衰退量表（PDS）：—个由护理人员评级的对患者进行日常活动能力的评价，例如上厕所、清洗、进食和帮助家务杂事和购物。 研究结果表明疗效一般最早发生在第 12 周，持续至 6 个月治疗结束时。接受 6-12 mg 治疗的患者发生认知、日常活动能力和总体功能改善，而安慰剂组的患者显示恶化。艾斯能对这些指标的作用（例如 ADAS-cog，第 26 周与安慰剂组相差 5 分）表明疾病恶化速度至少延迟 6 个月。 进行分析分别检出艾斯能治疗的患者在 ADAS-cog 与 CIBIC-Plus 的子测验和症状方面的改善，分析表明所有的 ADAS-cog 子测验（构思行为、定向力、测验指导、单词记忆、语言能力和单词识别）和所有的 CIBIC-Plus 项目（焦虑除外），在艾斯能 6-12 mg 治疗第 26 周有显著改善。完成治疗的患者中，艾斯能组比安慰剂组改善至少超过 15% 的项目包括单词记忆、功能、激动、流泪或哭泣、妄想、幻觉、无目的感和行为不当、身体威胁和/或暴力。 在轻度至中度阿尔茨海默型痴呆症中国患者中开展的一项对照性研究中，每日两次给予艾斯能胶囊 6 mg 时观察到了类似的结果。

遗传毒性 哺乳动物细胞体外染色体畸变试验显示卡巴拉汀在代谢活化条件下具有染色体断裂作用。卡巴拉汀 Ames 试验、HGPRT 试验和小鼠微核试验结果阴性。 生殖毒性 在大鼠中卡巴拉汀对生育力或生殖能力未见影响（经口给药剂量达 1.1 mg 碱基/Kg/天），以 mg/m2计，这一剂量水平低于人体最大推荐剂量（MRHD，12 mg/天）。 在妊娠大鼠和妊娠家兔中进行的生殖毒性研究显示，在经口给药剂量达 2.3 mg 碱基/kg/天（以 mg/m2计，分别约为 MRHD 的 2 倍（大鼠）和 4 倍（家兔））时，未见致畸作用。 在妊娠大鼠中进行的研究显示，在低于 MRHD 剂量水平但伴有某些母体毒性时，卡巴拉汀可致轻度胎仔/幼崽体重下降。 致癌性 在大鼠（剂量达 1.1 mg 碱基 /kg/天）和小鼠（剂量达 1.6 mg 碱基/kg/ 天）经口给药致癌性研究中卡巴拉汀未见致癌性。以 mg/m2计，这些剂量水平低于 MRHD。

Novartis Europharm Limited

Siegfried Barbera,S.L.