盐酸可乐定缓释片（力定儿）

Clonidine Hydrochloride Sustained-Release Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2022年6月30日

本品主要成份为盐酸可乐定。化学名称：2-[(2,6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷盐酸盐化学结构式：[图片]分子式：C9H9Cl2N3·HCl分子量：266.56

0.1 mg

本品用于单独或辅助中枢兴奋药治疗 6-17 岁儿童和青少年的注意缺陷多动障碍（ADHD）。

一般信息 盐酸可乐定缓释片经口服用，不受进食影响，服用时必须整片吞服，不得碾碎、咀嚼或者切割，否则会增加可乐定释放的速率。 由于缺少对照临床试验数据和不同的药代动力学特征，不推荐其他可乐定产品在同等的规格剂量下替代盐酸可乐定缓释片。 剂量调整 盐酸可乐定缓释片无论是单用或联合中枢兴奋药辅助治疗，给药剂量都应该根据治疗需要和患者耐受个体化调整剂量。起始剂量 0.1 mg，睡前单次服用；之后每隔 1 周剂量上调 0.1 mg/日，直至获得预期疗效，盐酸可乐定缓释片每日给药两次，两次剂量相同或睡前服用的剂量稍高（见表 1）。 表 1. 盐酸可乐定缓释片服用剂量指南 每天总剂量 早晨剂量 睡前剂量 0.1 mg 0.1 mg 0.2 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.3 mg 0.1 mg 0.2 mg 0.4 mg 0.2 mg 0.2 mg 全屏查看表格 临床试验中未评估高于 0.4 mg/日（0.2 mg/次，2 次/日）剂量的盐酸可乐定缓释片用于注意缺陷多动障碍（ADHD），故盐酸可乐定缓释片不推荐使用剂量高于 0.4 mg/日。 盐酸可乐定缓释片作为中枢兴奋药辅助治疗时，中枢兴奋药的剂量可以根据患者对盐酸可乐定缓释片的反应进行调整。 停药 盐酸可乐定缓释片停药时，每日的总剂量应逐渐减少，每 3 到 7 天的递减量不能超过 0.1 mg，避免引起反跳性高血压。 漏服 如果患者漏服单剂量盐酸可乐定缓释片，应跳过该剂量并按原计划服用下一次剂量。盐酸可乐定缓释片 24 小时内的服用药量不能超过处方的每日总量。 肾功能损伤 在儿童人群中尚未评估肾损伤对可乐定药代动力学的影响。盐酸可乐定缓释片的起始剂量应根据肾功能损伤程度而定。详细监测患者是否有低血压和心动过缓，并谨慎滴定至更高剂量。由于在常规血液透析过程中，只有少量的可乐定被去除，因此不需要在透析后补充盐酸可乐定缓释片。

三项对照临床研究证实了盐酸可乐定缓释片治疗 6 到 17 岁的 ADHD 儿童患者的安全性和有效性，包括一项短期安慰剂对照单药治疗试验、一项短期辅助治疗试验和一项长期随机单药治疗试验。6 岁以下儿童的安全性和有效性尚未明确。

1. 严重的不良反应 严重不良反应包括低血压/心动过缓、镇静和嗜睡、反跳性高血压、过敏反应、心脏传导异常，详见【注意事项】。 2. 临床试验经验 由于临床试验是在各种不同的条件下开展的，一项药物临床试验中观察到的不良反应不能直接与另一项药物临床试验中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映实践中观察到的不良反应发生率。 两项为期 8 周的盐酸可乐定缓释片相关的 ADHD 安慰剂对照临床研究中（研究 1，CLON-301 和研究 2，CLON-302）评估了 256 例患者。 第三项为期 40 周的盐酸可乐定缓释片相关的 ADHD 安慰剂对照随机退出临床研究中（研究 3，SHN-KAP-401）评估了 135 例儿童和青少年。 研究 1：盐酸可乐定缓释片固定剂量单药治疗 研究 1 是一项在 6 到 17 岁的儿童和青少年身上进行的短期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，盐酸可乐定缓释片按两种固定剂量给药（0.2 mg/天或者 0.4 mg/天）。纳入的患者均符合 DSM-IV 诊断标准的多动症极度活跃或者合并注意力不集中/极度活跃亚型。 最常见的不良反应（发生率 ≥ 5%，至少是安慰剂的 2 倍）：嗜睡、疲劳、烦躁、失眠、恶梦、便秘、口干。 导致停药的不良反应事件-低剂量组（0.2 mg）5 例（7%），高剂量组（0.4 mg）15 例（20%），安慰剂组 1 例（1%）。 最常见的不良反应为嗜睡和疲劳。 治疗期间常见的不良反应见表 2（治疗组发生率 ≥ 2%，大于安慰剂）。 表 2. 固定剂量单独治疗期间常见的不良反应（研究 1） 患者中报告的不良事件百分比 首选术语 盐酸可乐定缓释片 0.2 mg/day N = 76 盐酸可乐定缓释片 0.4 mg/day N = 78 安慰剂 （N = 76） 精神疾病 嗜睡 38% 31% 4% 恶梦 4% 9% 0% 情绪障碍 4% 4% 1% 攻击性 3% 1% 0% 流泪 1% 3% 0% 遗尿 0% 4% 0% 睡眠惊恐症 3% 0% 0% 低质量睡眠 0% 3% 1% 神经系统疾病 头痛 20% 13% 16% 失眠 5% 6% 1% 震颤 1% 4% 0% 异常睡眠相关事件 3% 1% 0% 胃肠道疾病 上腹部疼痛 15% 10% 12% 恶心 49% 5% 3% 便秘 1% 6% 0% 口干 0% 5% 1% 一般疾病 疲劳† 16% 13% 1% 烦躁 9% 5% 4% 心脏疾病 头晕 7% 3% 5% 心动过缓 0% 4% 0% 各项检查 心动过速 0% 3% 0% 代谢及营养不良疾病 食欲下降 3% 4% 4% 全屏查看表格 嗜睡包括“嗜睡”和镇静” †疲劳包括“疲劳”和“嗜眠” 在减药期间常见的不良反应见表 3（治疗组发生率 ≥ 2%，大于安慰剂组）。 表 3. 固定剂量单独治疗停药期间常见的不良反应（研究 1） 不良反应 百分比 盐酸可乐定缓释片 0.2 mg/天 N = 76 盐酸可乐定缓释片 0.4 mg/天 N = 78 安慰剂 （N = 76） 上腹痛 0 6% 3% 头痛 5% 2% 3% 胃肠道感染 0 5% 0% 嗜睡 2% 3% 0% 心率升高 0 3% 0% 急性中耳炎 3% 0 0% 全屏查看表格 减药时期：0.2 mg 剂量，第 8 周；0.4 mg 剂量，第 6-8 周；安慰剂，第 6-8 周 研究 2：非固定剂量盐酸可乐定缓释片作为中枢兴奋药的辅助治疗 研究 2 是一项非固定剂量盐酸可乐定缓释片的短期、随机、双盲、安慰剂对照试验，作为儿童和青少年（6-17 岁）中枢兴奋药的辅助治疗。纳入的患者符合 DSM-IV 诊断标准的多动症极度活跃或者合并注意力缺陷/极度活跃亚型。试验期间，盐酸可乐定缓释片起始剂量为 0.1 mg/日，在 3 周时间内增加剂量至 0.4 mg/天。大部分患者（75.5%）盐酸可乐定缓释片的剂量都增加至 0.4 mg/日的最大剂量。 最常见的不良反应（发生率 ≥ 5%，至少是安慰剂的两倍）：嗜睡、疲劳、食欲下降、头晕。 导致停药的不良反应事件：CLON + STM 组有 1 例（1%）患者因不良反应（重度心动过缓，重度疲劳）而中断治疗。 在治疗期间常见的不良反应见表 4（治疗组发生率 ≥ 2%，大于安慰剂组）。 表 4. 非固定剂量辅助中枢兴奋药治疗期间常见的不良反应（研究 2） 首选术语 患者中报告的不良事件百分比 盐酸可乐定缓释片 + STM （N = 102） 安慰剂 + STM （N = 96） 精神疾病 嗜睡 19% 7% 攻击性 2% 1% 情绪不稳 2% 1% 情绪障碍 2% 0% 一般疾病 疲劳† 14% 4% 烦躁 2% 7% 神经系统疾病 头痛 7% 12% 失眠 4% 3% 胃肠道疾病 上腹部疼痛 7% 4% 呼吸系统疾病 鼻塞 2% 2% 代谢和营养不良疾病 食欲下降 6% 3% 心脏疾病 头晕 5% 1% 全屏查看表格 嗜睡包括“嗜睡”和“镇静” †疲劳包括“疲劳”和“嗜眠” 在减药期间常见的不良反应见表 5（治疗组发生率 ≥ 2%，大于安慰剂组）。 表 5. 非固定剂量辅助中枢兴奋药治疗减药期间常见的不良反应（研究 2） 不良反应 百分比 盐酸可乐定缓释片 + STM （N = 102） 安慰剂 + STM （N = 196） 鼻塞 4% 2% 头痛 3% 1% 易怒 3% 2% 喉咙痛 3% 1% 胃肠道感染 2% 0% 皮疹 2% 0% 全屏查看表格 减药时期：第 6-8 周 导致停药的不良反应 盐酸可乐定缓释片治疗组 13% 的患者因不良反应停止单药治疗，而安慰剂组为 1%。盐酸可乐定缓释片单药治疗导致停药的最常见的不良反应为嗜睡/镇静（5%）和疲劳（4%）。 血压和心率的影响 在儿科患者中进行的固定剂量、对照单药治疗的临床试验中，在为期 5 周的治疗期间，0.2 mg/天的治疗组的最大收缩压减去安慰剂收缩压均值变化为-4.0 mmHg，0.4 mg/天治疗组为-8.8 mg/Hg；0.2 mg/天的治疗组的最大舒张压减去安慰剂舒张压均值变化为-4.0 mmHg，0.4 mg/天治疗组为-7.3 mg/Hg；0.2 mg/天的治疗组的最大心率减去安慰剂心率均值变化为-4.0 次/分钟，0.4 mg/天治疗组为-7.7 次/分钟。 在固定剂量单药治疗的减药期间，0.2 mg/天的治疗组的最大收缩压减去安慰剂的收缩压均值变化为 3.4 mmHg，0.4 mg/天治疗组为-5.6 mg/Hg；0.2 mg/天的治疗组的最大舒张压减去安慰剂的舒张压均值变化为 3.3 mmHg，0.4 mg/天治疗组为-5.4 mg/Hg；0.2 mg/天的治疗组的最大减去安慰剂心率均值变化为-0.6 次/分钟，0.4 mg/天治疗组为-3 次/分钟。 3. 上市后的经验 自盐酸可乐定缓释片上市以来患者自发性报告的、上文【不良反应】中没有列出的不良事件包括如下： 精神病类：幻觉 心血管疾病：Q-T 延长。 由于这些不良反应报道来源于不确定人群的自发性报告，所以无法可靠估算不良事件发生率或者确定与药物使用的因果关系。

对可乐定有过敏反应病史的患者禁用，包括全身皮疹、荨麻疹、血管性水肿。

1.低血压/心动过缓 盐酸可乐定缓释片可导致剂量相关的血压和心率降低。在开始用药前、剂量增加后和用药期间应定期监测心率和血压。对于有低血压病史的患者及可能由于低血压和心动过缓而导致疾病加重的基础病患者用药需缓慢调整盐酸可乐定缓释片的剂量，基础病包括：心脏传导阻滞，心动过缓、心血管疾病、血管疾病、脑血管疾病或者慢性肾功能衰竭。对有晕厥病史的患者或存在可能晕厥倾向的情况时需谨慎使用盐酸可乐定缓释片，此类情况包括：低血压、体位性低血压、心动过缓或者脱水，同时应建议此类患者避免脱水或过热。本品与降压药或其它能降低血压、心率或者增加晕厥风险的药物合用时，应监测血压和心率，并相应地调整剂量。 2.镇静和嗜睡 镇静和嗜睡为临床研究中常报道的不良反应。在为期 5 周的对照、固定剂量、儿科单药治疗临床试验中，0.4 mg/天和 0.2 mg/天治疗组嗜睡的不良反应发生率分别为 31% 和 38%，而安慰剂组嗜睡的不良反应发生率为 4%。在为期 5 周的对照、固定剂量的辅助中枢兴奋药治疗临床试验中，盐酸可乐定缓释片联合中枢兴奋药组嗜睡的发生率为 19%，安慰剂 + 中枢兴奋药组嗜睡的发生率为 7%。盐酸可乐定缓释片和其它中枢抑制剂（如吩噻嗪类、巴比妥类或者苯二氮卓类）合用前，要考虑潜在的附加镇静作用。应提醒患者在了解服用盐酸可乐定缓释片可能出现的反应前，不要操作重型设备和驾驶车辆。建议患者禁酒。 3. 反跳性高血压 突然停药可导致反跳性高血压。0.2-0.6 mg/天盐酸可乐定缓释片治疗的高血压成人患者突然停药会导致以下不良反应：头痛、心动过速、恶心、脸红、发热、短暂性头晕、胸闷和焦虑。在使用盐酸可乐定速释片治疗的高血压成人患者突然停药的一些病例中，有出现以下症状：精神紧张、激动、头痛和伴随震颤，或者伴随血压快速升高和血浆中的儿茶酚胺浓度升高。 尚未有研究评估 ADHD 儿童服用盐酸可乐定缓释片突然停药的影响。对患有 ADHD 的儿童和青少年，医师应逐渐减量，递减量每 3-7 天不超过 0.1 mg，以此将出现反跳性高血压的风险降至最低。由于潜在的停药风险，患者应咨询医师，并在医师的指导下逐渐停药。 4. 过敏反应 对可乐定经皮给药系统有局部接触过敏的病人，继续可乐定经皮给药或者口服盐酸可乐定替代治疗可能会引起全身皮疹。对可乐定经皮给药出现过敏的病人，口服盐酸可乐定替代治疗也可能引起过敏反应，包括全身皮疹、荨麻疹或者血管神经性水肿。 5. 心脏传导异常 可乐定的交感神经阻滞作用可能加重窦房结功能紊乱和房室阻滞，特别是对在服用其它交感神经阻滞药的患者。据上市后的报道，有传导异常和/或服用其它交感神经阻滞药的病人同时服用可乐定时，导致严重的心动过缓，需要静脉注射阿托品、异丙肾上腺素和临时心脏起搏。对有心脏传导异常的患者或合并使用其它交感神经阻滞药的患者，要缓慢增加盐酸可乐定缓释片的剂量并定期监测患者的生命体征。 【药物滥用和药物依赖】 盐酸可乐定缓释片不是管制药品，尚未发现已知的潜在滥用或依赖风险。

可乐定可刺激大脑中的α2肾上腺素受体。可乐定不是中枢神经系统的兴奋剂。可乐定治疗注意力缺乏多动障碍（ADHD）的机理尚不清楚。 可乐定是一种降压药，通过刺激脑干的α2肾上腺素受体，减少中枢神经系统交感神经冲动传出，降低外周阻力、肾血管阻力、心率和血压。

成人单剂量药代动力学研究 盐酸可乐定速释制剂和盐酸可乐定缓释片有不同的药代动力学特征；以毫克为单位的剂量替代会导致暴露量的差异。交叉比较研究表明盐酸可乐定缓释片的 Cmax比盐酸可乐定速释制剂低 50%。 速释制剂口服给药后，大约在 3 到 5 个小时可乐定的血药浓度达到峰值，血浆半衰期为 12-16 小时。患有严重肾功能损伤的病人血浆半衰期增至 41 小时。口服给药后，在 24 小时内，吸收剂量大约 40-60% 以原药形式在尿中排泄。 吸收剂量大约 50% 在肝脏代谢。虽然没有对盐酸可乐定缓释片进行肾功能损伤影响和可乐定排泄的研究，但其结果可能与速释制剂的结果类似。 通过对 15 个健康成人受试者进行非盲、三期、随机、交叉研究，评估盐酸可乐定缓释片的药代动力学特征，纳入的受试者随机分为 3 个剂量组：空腹条件下服用 0.1 mg 盐酸可乐定缓释片；高脂膳食后服用 0.1 mg 盐酸可乐定缓释片；空腹条件下服用 0.1 mg 盐酸可乐定速释制剂。不同治疗组间间隔一周的清洗期。 3 个治疗方案的浓度-时间均值数据见表 7 和图 1。盐酸可乐定缓释片的 Cmax约为盐酸可乐定速释片的 50%，Tmax比盐酸可乐定速释片迟 5 小时。消除半衰期与盐酸可乐定速释片类似，盐酸可乐定缓释片的总系统生物利用度大约为盐酸可乐定速释片的 89%。 食物不影响可乐定的血浆浓度、生物利用度或消除半衰期。 表 7. 可乐定在健康成年志愿者体内的药代动力学参数 参数 盐酸可乐定速释片-空腹 n = 15 盐酸可乐定缓释片-餐后 n = 15 盐酸可乐定缓释片-空腹 n = 14 均值 SD 均值 SD 均值 SD Cmax（pg/mL） 443 59.6 235 34.7 258 33.3 AUCinf （hrpg/mL） 7313 1812 6505 1728 6729 1650 hTmax（hr） 2.07 0.5 6.80 3.61 6.50 1.23 T1/2（hr） 12.57 3.11 12.67 3.76 12.65 3.56 全屏查看表格 图 1. 可乐定单剂量给药后的浓度-时间均值特征 在儿童和青少年中多剂量给药的药代动力学研究 基于体表面积计算，患有 ADHD 的儿童和青少年使用相同剂量（0.1 mg/次，2 次/日和 0.2 mg/次，2 次/日）的血浆可乐定浓度高于患有高血压的成人。在儿童和青少年中，体重标准清除率（CL/F）比高血压成人更高。在 0.2 到 0.4 mg/日的剂量范围，可乐定的血药浓度随着剂量的增加而增加。在 6 到 17 岁的年龄范围，可乐定的标准体重清除率随着年龄的增加略有下降，女性的标准体重清除率比男性低 23%。“镇静样”不良反应（嗜睡和疲劳）的发生率与可乐定的不呈剂量依赖关系，或者与加大剂量研究中的剂量范围浓度无关。附加研究的结果表明，与单药治疗的受试者比较，在服用哌甲酯的患者中可乐定的标准体重清除率要高 11%，在服用安非他明的患者中要低 44%。

遗传毒性 盐酸可乐定 Ames 试验、小鼠体内微核试验结果为阴性。 生殖毒性 在一项生育力毒性试验中，盐酸可乐定剂量为 500、2000 μg/kg/天[分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）0.4 mg/天的 10、40 倍]时，对雌性大鼠生育力有不良影响。因更低剂量未进行充分评价，未能获得无不良影响剂量。 妊娠兔于胚胎/胎仔器官发生期经口给予盐酸可乐定达 80 μg/kg/天（以 mg/m2计，约相当于 MRHD 的 3 倍），未见致畸作用或胚胎毒性。但是，在妊娠大鼠试验中，从交配前 2 个月至整个妊娠期连续给予盐酸可乐定，剂量低至 15 μg/kg/天（以 mg/m2计，相当于 MRHD 的 1/3）时可见胚胎吸收增加。当大鼠仅在妊娠第 6-15 天给予可乐定时，在相同剂量或更高剂量（MRHD 的 3 倍）时未见给药相关的胚胎吸收增加。当大鼠和小鼠于妊娠第 1-14 天时给予盐酸可乐定，500 μg/kg/天剂量（大鼠、小鼠的剂量分别相当于 MRHD 的 10 倍、5 倍，该剂量是试验的最低剂量）或者更高剂量时，可见胚胎吸收增加。 致癌性 大鼠（给药达 132 周）或小鼠（给药达 78 周）掺食法给予盐酸可乐定剂量达 1620 μg/kg/天（雄性大鼠）、2040 μg/kg/天（雌性大鼠）、2500 μg/kg/天（小鼠）（以 mg/m2计，分别相当于 MRHD 的 20、25、15 倍）时，未见致癌性。 幼龄动物毒性 在幼龄大鼠试验中，盐酸可乐定单独使用或与哌甲酯联合用药，在临床相关剂量时对骨生长有影响，并在相当于 MRHD 的 3 倍剂量时对雄性大鼠的性成熟有轻微延迟作用。 在一项试验中，幼龄大鼠从 21 日龄至成年期经口给予盐酸可乐定，在 300 μg/kg/天（以 mg/m2计，约相当于 MRHD 的 3 倍）时雄性动物包皮分离轻微延迟（性成熟延迟），无影响剂量为 100 μg/kg/天（约相当于 MRHD）；未见对生育力、其他性发育指标或神经行为发育的影响。 在一项试验中，幼龄大鼠从 21 日龄至成年期经口给予盐酸可乐定（300 μg/kg/天）或与哌甲酯（雌性 10 mg/kg/天，雄性 50/30 mg/kg/天，在给药的第一周因自残行为由 50 mg/kg/天降至 30 mg/kg/天）联合用药，在给药结束时，可乐定 300 μg/kg/天单独用药或与哌甲酯 50/30 mg/kg/天联合用药时雄性动物骨密度和骨矿物质含量降低，联合用药组雄性动物股骨长度减少。以 mg/m2计，这些剂量约相当于 MRHD（可乐定 0.4 mg/天、哌甲酯 54 mg/天）的 3 倍。在 4 周的恢复期结束时，对雄性动物的所有影响均未见恢复此外，在低剂量的可乐定（30 μg/kg/天）与哌甲酯 50 mg/kg/天联合用药的雄性动物中也有类似发现，在恢复期结束时单独使用可乐定的雌性动物股骨长度也有所下降。在给药期间伴随着体重增重的减少，但在恢复期这种影响可逆转。可乐定 300 μg/kg/天与哌甲酯 50/30 mg/kg/天联合用药可使雄性动物包皮分离延迟（性成熟延迟），对这些雄性动物的生殖和精子分析未见影响。

力品药业（厦门）股份有限公司

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