喜复至）（喜复至）

Sodium Valproate Sustained-released Tablets(I) 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2012年6月15日|修改日期：2023年4月25日 警示语 威胁生命的不良反应 · 肝毒性，包括死亡，通常发生于治疗的前6个月。对2岁以下儿童有更高的致命性肝毒性。治疗前和治疗期间应严密监测患者，定期进行肝功能检查。 · 致畸性，包括神经管缺陷,其他主要畸形和智力商数（IQ）值降低。 · 胰腺炎，包括有致死性出血性胰腺炎病例的报告。

本品为复方制剂，其组份为：每片含 333 mg 丙戊酸钠及 145 mg 丙戊酸（相当于 500 mg 丙戊酸钠）。

0.5 g（以丙戊酸钠计）

癫痫 既可作为单药治疗，也可作为添加治疗： · 用于治疗全面性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征（West，Lennox-Gastaut 综合征）等。 · 用于治疗部分性癫痫：局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。 躁狂症 用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。

癫痫 本品是一缓释制剂，服用本药后体内血药浓度峰值可降低，同时可保证血药浓度在 24 小时内维持在正常水平。 该剂量适用于成人和体重超过 17 kg 的儿童。 本剂型不适合年龄小于 6 岁的儿童使用。（存在误入气管的危险） 使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中，不应该突然停用抗癫痫药物，这是因为如果突然停药，出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。 剂量 起始剂量通常为每日 10-15 mg/kg，随后递增至疗效满意为止（见初始治疗）。一般剂量为每日 20-30 mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。 儿童服用本品时，常规剂量为每日 30 mg/kg。 成人服用本品时，常规剂量为每日 20-30 mg/kg。 老年患者服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。 每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。 到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚，给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有副作用发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，已报道有效范围为 40-100 mg/L（300-700 μmol/L）。 服药方法 口服。每日剂量应分 1-2 次服用。 在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次。 本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。 初始治疗 · 新诊断癫痫或没有使用过其它抗癫痫药的病人，每 2-3 天间隔增加药物剂量，1 周内达到最佳剂量。 · 对于服用丙戊酸钠其他速效制剂的且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。 · 在以前已接受其它抗癫痫药物的病人，用本品要逐渐进行，在 2 周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。 如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入（见【药物相互作用】）。 女童，女性青少年，育龄期妇女和妊娠妇女 本品应该由具有处理癫痫或双相障碍经验丰富的医师启动处方给药，并监督其用药。仅在其他治疗无效或不耐受时，方可启动治疗（见【警告】和【孕妇及哺乳期妇女用药】），定期随访，应重新评估其风险和获益。建议采用最低有效剂量的单药治疗，妊娠期间，日剂量应至少分两次服用。 躁狂症 口服给药。 在没有接受其它精神药物的病人，每 2-3 天间隔增加药物剂量，1 周内达到最佳剂量。合并其它精神药物的病人，则根据药物作用的特点和个体的临床反应而调整剂量。 剂量 抗躁狂应从小剂量开始。推荐的起始给药剂量为 500 mg/日，分 2 次服用，早晚各一次。应该尽可能快地增加给药剂量。第三天达 1000 mg/日，第一周末达到 1500 mg/日。此后，可根据病情和本品的血药浓度调整剂量，维持的剂量范围在 1000-2000 mg/日之间。最大剂量不超过 3000 mg/日，治疗血药浓度在 50-125 μg/mL 范围内。 对于 18 岁以下儿童和青年，本品用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。 老年患者酌情减量。

儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡本品的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险（见【注意事项】）。 由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品时应避免合用乙酰水杨酸。 有病因不明的肝脏及消化道功能紊乱（如厌食、呕吐、细胞溶解现象）、消沉或昏迷表现、智力迟钝的儿童，或家族中有新生儿或婴儿死亡的情况的儿童，在接受任何丙戊酸盐治疗前必须进行代谢性指标的检验，尤其是空腹和餐后血氨水平的检验。 对于 18 岁以下儿童和青年，本品用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

不良反应发生率采用 CIOMS 频率分级： 很常见 ≥ 10%；常见 ≥ 1 且 ＜ 10%；少见 ≥ 0.1 且 ＜ 1%；罕见 ≥ 0.01 且 ＜ 0.1%；极罕见 ＜ 0.01%，未知（不能从现有的资料估计）。 先天性与家族性/遗传性异常。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】） 血液和淋巴系统异常 常见：贫血、血小板减少（见【注意事项】）。 少见：全血细胞减少、白细胞减少。 罕见：骨髓衰竭，包括单纯红细胞再生障碍，粒细胞缺乏症，大细胞贫血，大红细胞症。凝血因子减少（至少一种），凝血试验异常，（如凝血素时间延长、活化部分促凝血酶原激酶时间延长、凝血酶时间延长、INR 延长）（见【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】）。维生素缺乏症/生物素酰胺酶缺乏症。 神经系统异常 很常见：震颤。 常见：静脉注射几分钟后可能发生锥体外系障碍、昏迷、嗜睡、抽搐、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕（对静脉注射，头晕可能在几分钟内发生，该反应会在几分钟后自动消失）。 少见：昏迷、肝性脑病、嗜睡（见下文）、可逆的帕金森病、共济失调、感觉异常，惊厥加重（见【注意事项】）。 罕见：可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩，认知功能障碍。 意识模糊：报道丙戊酸钠治疗中有些患者出现木僵或嗜睡，有时导致一过性昏迷（脑病）。上述症状孤立或与治疗中惊厥发生率增加有关，终止治疗或降低剂量后会减轻。当联合治疗（特别是与苯巴比妥或托吡酯合用）或加药过快时，上述症状的报道较多。 耳和迷路异常 常见：耳聋。 呼吸、胸部及纵隔系统异常 少见：胸腔积液。 胃肠系统异常 很常见：恶心。 常见：呕吐，牙龈异常（主要是牙龈增生），口腔炎，上腹痛、腹泻，多发生于治疗开始阶段。这些异常通常在继续服药几天后消失。 少见：胰腺炎，有时导致死亡（见【注意事项】）。 肾脏和泌尿系统异常 少见：肾功能衰竭。 罕见：遗尿，肾小管间质性肾炎，可逆性 Fanconi 综合征，但其作用机理尚不明确。 皮肤和皮下组织异常 常见：超敏性、一过性和（或）剂量相关的脱发，指甲和甲床的疾病。 少见：血管神经性水肿、皮疹、毛发异常（例如发质异常、头发颜色改变、头发生长异常）。 罕见：中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症、多形性红斑、药物性皮疹，伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）。 肌肉骨骼和结缔组织异常 少见：骨密度下降、骨质疏松、长期使用本品治疗的患者骨质疏松和骨折。本品影响骨代谢的机制尚未确定。 罕见：系统性红斑狼疮、横纹肌溶解（见【注意事项】）。 内分泌异常： 少见：抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）、雄性激素增多症（多毛症、男性化现象、痤疮、男性型秃头症、和/或雄性激素增多）。 罕见：甲状腺机能衰退（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 代谢和营养异常： 常见：低钠血症、体重增加。 由于体重增加是多囊卵巢综合征的一个因素，因此应对其仔细监测（见【注意事项】）。 罕见：高血氨症（见【注意事项】），肥胖。 单独和中度的高血氨症未引起肝功能检验变化的情况可能发生，应该不会造成停药。与神经症状相关的高血氨症也有报道。在这种情况下，应考虑进行进一步研究（见【注意事项】）。 良性、恶性及未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉） 罕见：骨髓增生异常综合症。 血管异常： 常见：出血。 少见：脉管炎。 全身异常： 少见：体温过低，非严重性外周水肿。 肝胆系统异常 常见：肝脏损伤（见【注意事项】）。 生殖系统和哺乳异常 常见：痛经。 少见：闭经。 罕见：男性不育、多囊卵巢。 精神障碍 常见：意识错乱、幻觉、攻击行为、情绪激动、注意力障碍。 罕见：行为异常、精神运动亢进、学习障碍。 这些不良反应主要在儿科用药人群中发生。 心血管系统 未知：低血压、心悸、心慌、房性心动过速 骨关节 未知：关节疼痛。

-急性肝炎 -慢性肝炎 -有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的 -对丙戊酸钠过敏 -肝卟啉 -已知患有由核基因编码的线粒体酶聚合酶 γ 突变引起的线粒体疾病（POLG，例如 Alpers-Huttenlocher 综合征）的患者和 2 岁以下疑似患有 POLG 相关疾病的儿童 -已知患有尿素循环障碍疾病的患者

特别提示： 在罕见的情况下，一个抗癫痫药物治疗的采用可能会导致发作次数的增加，或出现的发作类型，且与某些类型癫痫中观察到的现象不同。在使用丙戊酸盐时，发生上述现象的原因主要与合并抗癫痫药物治疗或药代动力学的相互影响（见【药物相互作用】）、毒性反应（肝脏疾病或脑病）（见【注意事项】和【不良反应】中内容）或药物过量有关。 由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成分的药品，以防止体内丙戊酸过量（如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等）。 对于育龄妇女，在一些情况下，如果经过仔细的评估所有相关因素后，患者和她的治疗医师做出了知情选择，那么本品是育龄妇女的合适选择（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 警告 严重肝损害 发生条件： 有非常罕见严重的肝损害造成死亡的病例报道。经验表明，风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3 岁以下及那些有严重发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。 3 岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。 大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前 6 个月。 先兆症状： 临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能， 尤其上述有风险的患者， · 非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。 · 癫痫患者症状复发。 应告知患者（或患儿的家属），一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的实验室检查。 检验： 应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前 6 个月内定期监测。 在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。 如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其它生物学异常（纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高）时，需要停止本品治疗。 作为预防，如果合并使用水杨酸，由于与本品具有相同的代谢途径，也应停止水杨酸治疗。 胰腺炎 有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在儿童中最高，但危险随着年龄增长而降低。严重的癫痫发作，神经系统损害或者抗癫痫治疗可能是导致重症胰腺炎的危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。 对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。 育龄妇女 由于具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高潜在致畸性和发育障碍风险，除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女。对于使用丙戊酸治疗的青春期潜在妊娠可能，计划妊娠或已妊娠妇女，常规随访时，风险和获益应仔细权衡。 治疗过程中，具有潜在妊娠可能的妇女治疗期间必须采取有效避孕措施，并且被告知怀孕期间使用丙戊酸钠治疗带来的风险。 处方者必须确保提供给患者全面的风险信息，以便于患者充分理解风险。 特别是，处方者必须确保患者理解： · 怀孕期间暴露的风险的性质和大小/量级，特别是致畸风险和发育迟缓风险； · 需要采取有效的避孕； · 需要定期随访以审查治疗方案； · 如果患者计划怀孕或者已经怀孕，需要立即咨询医生。 如果妇女计划怀孕，如果可能的话，在怀孕前，应尽一切努力转至其他的合适治疗（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 只有在经验丰富的癫痫管理专家对接受丙戊酸钠治疗的患者进行了风险和利益的重新评估后，丙戊酸疗法才可以继续。 自杀意图及行为 曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险轻度增加。这一作用机制尚不清楚。 因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者（患者看护人）立即寻求医疗帮助。 碳青霉烯类药物 不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物（见【药物相互作用】）。 已知或疑似患有线粒体疾病的患者 丙戊酸可能会触发或加重由线粒体 DNA 和核编码的 POLG 基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。特别地，伴随着丙戊酸钠的治疗，急性肝功能衰竭和肝相关的死亡在患有由线粒体酶聚合酶 γ 基因变异引起的遗传性神经代谢综合征（POLG；例如 Alpers-Huttenlocher 综合征）的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似 POLG 相关疾病的症状的患者应被怀疑患有 POLG 相关疾病，包括但不限于不能解释的脑病，难治性癫痫（局灶，肌阵挛），癫痫持续状态的表现，发育迟缓，精神运动退化，感觉运动性轴索性神经病变，肌病小脑性共济失调，眼肌麻痹，或复杂性偏头痛伴有枕部先兆。POLG 变异测试应依据此种疾病现行的临床诊断评估操作标准进行（参见【禁忌】）。 惊厥加重 与其他抗癫痫药物一样，一些患者可能出现可逆性的发作频率和严重程度的加剧（包括癫痫状态），或者随着丙戊酸的使用出现新类型的惊厥发作。一旦出现惊厥加重，应建议患者立即就医。（参见【不良反应】） 使用注意 -应在治疗前测定肝脏功能（见【禁忌】），并在开始治疗的前 6 个月内定期监测，尤其对于危险患者。 -就如大多数抗癫痫药物，应注意肝脏酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和独立性的，无临床征兆。 -推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查（包括凝血酶原比率）；并考虑适时调整剂量，必要时复查。 -在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血常规检查（血细胞计数，包括血小板计数、 出血时间及凝集试验）。（见【不良反应】） -尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的患者应权衡可能的益处和风险。 -因为丙戊酸有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环酶缺陷，在治疗前应作代谢方面的测查。 -应警告患者在接受丙戊酸钠治疗开始时可能出现体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。（见【不良反应】）。 -应警告患有 II 型肉碱棕榈酰胺基转移酶缺陷的患者，应注意由于服用丙戊酸钠而致横纹肌溶解的风险增高。 -不建议在使用丙戊酸盐进行治疗期间摄入酒精。 -儿童： 3 岁以下的儿童推荐使用本品单剂治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝损害或胰腺炎的风险。 由于存在肝毒性风险，3 岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。 肾功能不全的患者：可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会导致误导，剂量应根据临床监测进行调整。 对驾驶及操作机器能力的影响 应警告患者可能出现嗜睡的风险，尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮卓时（见【药物相互作用】）。

丙戊酸盐主要通过中枢神经系统来发挥其药理作用。动物研究结果显示其可对抗多种类型的惊厥发作。 实验室及临床研究结果显示丙戊酸盐通过两种方式产生抗惊厥作用。第一个作用方式为与血浆及脑中丙戊酸浓度相关的直接药理作用。第二个作用方式为间接方式，可能与大脑内丙戊酸盐的代谢物有关，或者与神经递质的改变或直接的膜作用有关。目前被广泛接受的假设是服用丙戊酸盐后可导致体内 γ-氨基丁酸（GABA）水平上升。 丙戊酸盐可降低睡眠中间时段的周期，同时增加慢波睡眠时段。

进行了多项丙戊酸盐的药代动力学研究，结果显示： · 采用血药浓度作为指标的考察结果显示，口服药物的生物利用度接近 100%； · 大部分药物在血液中分布，并存在与细胞外液的快速交换过程。同时药物也可在脑脊液（CSF）和大脑总分布。CSF 中丙戊酸盐的浓度与血浆中游离药物浓度接近。 · 药物的半衰期为 15-17 小时。儿童通常更短。 · 产生治疗作用的血清药物浓度低限通常为 40-50 mg/L，范围可放宽至 40-100 mg/L。如果确认有必要使血药浓度更高，必须在产生的疗效与可能产生的副反应之间进行权衡，尤其是那些与血药浓度相关的副反应。但是，如果血药浓度水平一直维持在 150 mg/L 之上，则需要减低剂量。 · 连续服药 3-4 天后药物的血药浓度达到稳态。 · 丙戊酸盐在体内通过葡萄糖醛酸化和 β-氧化等转化后通过尿液排泄。 · 丙戊酸盐可被透析出来，但血液透析仅影响游离药物的血药浓度（约占血药浓度的 10%）。 丙戊酸盐对 CYP450 代谢系统所涉及的酶不产生诱导作用。与多数其它的抗癫痫药物相比，其不会使自身和其它药物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝药物。与丙戊酸盐的肠溶制剂相比较，相同剂量下服用本品后药物的体内药代动力学情况具有如下特点： · 没有吸收延迟相； · 吸收相延长； · 生物利用度相同； · 总血药浓度及游离血药浓度的峰值降低（Cmax 约降低 25%，且在服药后 4-14 小时之间呈现相对稳定的平台期）；在 24 小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象，丙戊酸的血药浓度较稳定且持续 24 小时：一天两次口服相同剂量后，丙戊酸盐血药浓度的变化幅度降低一半。 · 总血药浓度及游离血药浓度与给药剂量之间的线性关系更为良好。

Taiwan Biotech Co.,Ltd.

信东生技股份有限公司