氯氮平口腔崩解片（启兰）

Clozapine Orally Disintegrating Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2010年8月24日|修改日期：2021年4月13日 警示语 1. 粒细胞缺乏症 因氯氮平具有引发粒细胞缺乏症的高风险性，而粒细胞缺乏症是一种严重威胁生命安全的不良反应，可导致严重的感染...展开

本品活性成份为氯氮平。化学名称：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5 H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂䓬。化学结构式：[图片]分子式：C18H19ClN4分子量：326.84辅料名称：羧甲淀粉钠、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、阿...展开

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用于治疗难治性精神分裂症 氯氮平适用于标准抗精神病药治疗无效的难治性精神病分裂症。因氯氮平具有诱发粒细胞缺乏症和癫痫发作的危险性，故仅限用于服用标准抗精神病药治疗一定疗程后，因疗效不明显，或因不良反应无法耐受的患者（详见警告）。 因氯氮平具有诱发粒细胞缺乏和癫痫发作的危险性，且在整个治疗期间都可发生，所以，对治疗无效的患者禁止延长疗程。另外，对有临床疗效的患者是否需要继续治疗应定期进行再评价。

口服，取出药片，立即放入口中。不需用水，药物便迅速崩解随唾液咽下。 初始治疗：建议从 12.5 mg 开始，一天 1 次或 2 次。应以每日增加 25-50 mg 剂量的方法继续给药治疗，如果患者耐受性好，可在第 2 周末将剂量增加至常用治疗剂量 200-400 mg/日，分三次给药。此后，每周增加剂量的次数不超过 1 次或 2 次，每次增加的剂量不超过 100 mg，最高剂量可达 600 mg/日。低剂量给药时，可将本品掰开给药，剩下的半片药品应丢弃。为了将低血压、癫痫和镇静的危险性降至最低，谨慎滴定剂量并分次给药是必要的。 维持治疗：氯氮平对精神分裂症维持治疗的疗效还在研究中，但其他抗精神病药维持治疗的疗效已证明是确切的。建议治疗有效的患者继续服用本品，并以最小剂量维持治疗。由于氯氮平的严重不良反应，患者须定期检查，以进一步确定治疗方案。维持量为一日 100-200 mg。 停止治疗：停止治疗时建议在 1-2 周内逐步减小剂量。但如患者的身体状况需立即停药（如白细胞减少），应对患者进行密切观察，以防精神分裂症状复发和胆碱能作用反跳所致症状如头痛、恶心、呕吐和腹泻的发生。 用药中断后重新用药治疗：对短期中断治疗（2 天或 2 天以上）的患者再次服用本品时，建议从 12.5 mg 剂量开始，一天 1 次或一天 2 次。如果患者对该剂量耐受性好，则可较快增加至治疗剂量。对于在初始治疗剂量即有呼吸或心脏骤停但也能调整到治疗剂量的患者，即使停药 24 小时，对于再次服药后调整到治疗剂量的过程应特别谨慎。 再次服药治疗应有一定的附加预防措施。氯氮平引发不良反应的机制尚不明确，但可预见的是，再次服药治疗的患者，其不良反应的发生率和严重性都可能增加，如免疫介导的应答反应。所以，再次服药治疗期间应特别慎重。因 WBC 低于 2000/mm3或 ANC 低于 1000/mm3而停药的患者，应禁止再次服用本品。

儿童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明确。12 岁以下儿童不宜使用。

需停止服药的不良反应：在氯氮平上市前 1080 例患者的临床试验中，有 16% 的患者因氯氮平引起的不良反应或并发症而停止服药。导致停药的主要不良反应为： 1. 中枢神经系统：主要是困倦/镇静、癫痫发作、头晕/晕厥； 2. 心血管系统：主要是心动过速、低血压、ECG 改变； 3. 胃肠道，主要是恶心/呕吐； 4. 血液系统，主要是白细胞减少/粒细胞减少/粒细胞缺乏； 5. 发热。上述导致停药的不良事件发生率均不超过 1.7%。 常见不良事件：中枢神经系统反应，如嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛和震颤等；自主神经系统反应，如过度活动、流涎、出汗、口干和视觉障碍等；心血管反应，如心动过速、低血压和晕厥等；胃肠反应：如便秘和恶心等；其他反应，如发热等。随着继续治疗或减小剂量，嗜睡、镇静、流涎（尤其在睡觉时流涎）的主诉可能会减少。 临床试验中的不良事件发生率： 表 1 列举出了在临床试验中发生率 ≥ 1% 的不良事件，对发生率未根据疗程调整。 表 1. 氯氮平临床试验的不良反应发生率 （不包括 InterSePT 试验，N = 842，占受试者的百分比） 不良反应a % 不良反应a % 中枢神经系统 恶心/呕吐3 倦睡/镇静39 呕吐3 头晕/眩晕19 腹泻2 头痛7 肝功异常1 震颤6 厌食1 晕厥6 泌尿生殖系统 睡眠异常/恶梦4 尿异常2 坐立不安4 失禁1 运动功能减退/运动不能4 射精异常1 激动不安4 尿急/尿频1 癫痫（抽搐）3b 尿潴留1 僵直3 自主神经系统 静坐不能3 流涎31 意识障碍3 发汗6 疲劳2 口干6 失眠2 视觉障碍5 运动机能亢进1 皮肤 虚弱1 皮疹2 嗜睡1 肌肉骨骼系统 共济失调1 肌无力1 口齿不清1 （背部、颈部、腿）疼痛1 抑郁1 肌痉挛1 痫样运动/肌抽跃1 肌肉痛1 焦虑1 呼吸系统 心血管 咽喉不适1 心动过速25b 呼吸困难、急促1 低血压9 鼻充血1 高血压4 血液/淋巴系统 胸痛/心绞痛1 白细胞减少症/白细胞数减少/中性粒细胞减少症 3 ECG 改变/心脏异常1 粒细胞缺乏症1b 胃肠道 嗜酸细胞增加1 便秘14 其他反应 恶心5 发热5 腹部不适/胃灼热4 体重增加4 舌麻木/溃疡1 全屏查看表格 a 氯氮平服用者 ≥ 1% 发生率。 b 氯氮平上市前约 1700 例受试者临床试验的发生率。 InterSePT 试验是为期 2 年的平行对照试验，比较氯氮平与奥氮平用于降低具有严重自杀倾向的精神分裂症或分裂情感障碍患者自杀行为危险性的疗效。 表 2 为 InterSePT 试验中至少服药 1 次的受试者发生率为 10% 的不良事件。 表 2. InterSePT 试验中氯氮平组与奥氮平组紧急处理的不良反应a（占受试者的百分比） 不良反应 氯氮平组（N = 479）% 奥氮平组（N = 477）% 流涎 48% 6% 困倦 46% 25% 体重增加 31% 56% 头昏（不包括眩晕） 27% 12% 便秘 25% 10% 失眠 NEC 20% 33% 恶心 17% 10% 呕吐 NOS 17% 9% 消化不良 14% 8% 全屏查看表格 不良事件按氯氮平组发生率的高低排序，表中列举的不良事件包括氯氮平组/奥氮平组和奥氮平组/氯氮平组风险率大于 1.5 的不良事件。NEC-未分类：NOS-不能分类 氯氮平临床试验中发现或上市后监测发现的不良反应/事件： 中枢神经系统：嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛、震颤、晕厥、睡眠障碍、梦魇、坐立不安、运动功能减退、运动障碍、激动不安、癫痫（抽搐）、僵直、静坐不能、意识障碍、疲劳、失眠、运动机能亢进、虚弱、嗜睡、共济失调、口齿不清、抑郁、焦虑、少语、精神错乱、抽搐、动作不协调、妄想、幻觉、不自主运动、口吃、构音障碍、遗忘/记忆丧失、表演样动作、性欲增加或减退、偏执、颤抖、帕金森症、易怒、谵妄、精神分裂症加剧、肌阵挛、过量中毒、感觉异常、轻度猝倒、癫痫持续状态。 心血管系统：心动过速、低血压、体位性低血压、高血压、胸痛、心绞痛、心电图异常、水肿、心悸、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、紫绀、室性早搏、QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速、房颤、室颤、心动过缓、晕厥、周围组织水肿、心肌炎、心肌病。 消化系统：便秘、腹部不适、胃灼热、恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、厌食、腹胀、胃肠炎、直肠出血、胃运动神经障碍、粪便异常、呕血、胃溃疡、口苦、嗳气、急性胰腺炎、咽下困难、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻、唾液腺肿胀、结肠炎、胆汁郁积、肝炎、黄疸。 泌尿生殖系统：痛经、阳痿、尿异常、尿失禁、射精异常、尿急、尿频、尿潴留、阴道瘙痒、急性肾间质肾炎、阴茎异常勃起。 自主神经系统：流涎、多汗、口干、视觉障碍、烦渴、麻木、潮热、咽干、瞳孔散大。 皮肤：皮疹、瘙痒、苍白、湿疹、红斑、青肿、皮炎、淤斑、荨麻疹。过敏反应：光敏性皮炎、血管炎、多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征。 肌肉骨骼系统：肌无力、疼痛（背部、颈部、腿）、肌痉挛、肌肉痛、颤搐、关节痛、肌无力综合征、横纹肌溶解。 呼吸系统：咽喉不适、呼吸困难、呼吸急促、鼻充血、鼻出血、咳嗽、肺炎样症状、鼻溢、换气过度、喘鸣、支气管炎、喉炎、喷嚏、误吸、胸腔积液。 血液/淋巴系统：白细胞数减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增加、贫血、白细胞增多、血红蛋白升高、血细胞比容升高、血沉增加、肺栓塞、脓毒症、血小板增加症、血小板减少症。 代谢和营养失调：体重增加、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血糖、酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡、高尿酸血症、低血钠、体重减轻。 锥体外系症状：锥体外系症状，表现为急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；静坐不能；迟发性运动障碍，如吸吮、舔舌、咀嚼等。 肌张力异常的症状表现为，肌肉群收缩异常延长，在药物治疗的头几天可能发生在那些易受影响的患者上。肌张力异常症状包括：颈部肌肉痉挛，有时表现为渐进性咽喉发紧、吞咽困难、呼吸困难、和/或舌头伸出。一旦在服用低剂量典型抗精神病药时发生上述症状，那么高剂量下更频繁发生上述症状及症状更严重的可能性更大。在年纪较轻的男性人群中观察到其发生急性肌张力异常的风险升高。氯氮平，一种非典型抗精神病药，与其有关的肌张力异常的发生率极低。（详见【注意事项】下警告） 其他反应：发热、寒战、不适、食欲增加、耳疾、低体温症、眼睑病、眼充血、眼球震颤、闭角型青光眼、磷酸肌酸激酶升高、神经阻滞剂恶性综合征、停药后精神病复发、胆碱能反跳。

禁用于严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者、对氯氮平或本品其他组份过敏的患者、骨髓增生障碍的患者、未得到有效控制的癫痫患者、麻痹性肠梗阻患者，以及曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者；与典型抗精神病药类似，对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用；禁与其他能引起粒细胞缺乏症或有骨髓抑制作用的药物合用；氯氮平引起粒细胞缺乏症的机制尚不明确，但是，诱发因素有可能通过协同作用增加骨髓抑制的风险和/或严重性。

警告：痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高： 使用非典型抗精神病药治疗痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对大多在使用非典型抗精神病药治疗的患者中进行的 17 项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为 10 周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的 1.6-1.7 倍。在一项典型的 10 周对照试验中，药物治疗组的死亡率为 4.5%，安慰剂对照组为 2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示，与非典型抗精神病药相似，典型抗精神病药也可能会增高死亡率。在观察性研究中，见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药的原因而非病人躯体疾患所致，目前尚不清楚。氯氮平未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见【警示语】） 粒细胞缺乏症： 因氯氮平具有引发粒细胞缺乏症的高风险性，而粒细胞缺乏症是一种严重威胁生命安全的不良反应（见下文），可导致严重的感染和死亡。在治疗的前 18 周内，中性粒细胞减少风险最大，然后下降。氯氮平引起中性粒细胞减少的机制尚不清楚，且不是剂量依赖性的。因此，氯氮平仅适用于经至少 2 种不同的抗精神病药足量足疗程治疗后，因疗效不明显，或因不良反应无法耐受的难治性精神分裂症。 氯氮平应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用。 氯氮平的药物发放系统应确保在得到白细胞计数和中性粒细胞绝对值结果后发放药物。 如表 3 所述，使用氯氮平治疗的患者，在治疗前应进行白细胞计数和中性粒细胞绝对值的基线检查，用药后的首个 6 个月内应坚持每 1 周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。（使用氯氮平治疗的患者，在治疗前应进行白细胞计数和中性粒细胞绝对值的基线检查，并在用药后的首个 6 个月内每周检查白细胞计数和中性粒细胞绝对值。如果用药后的首个 6 个月内白细胞计数和中性粒细胞绝对值结果均符合规定（WBC ≥ 3500/mm3，ANC ≥ 2000/mm3），在后续 6 个月的治疗中可每 2 周检查 1 次白细胞计数和中性粒细胞绝对值。如果这 6 个月内白细胞计数和中性粒细胞绝对值结果均符合规定（WBC ≥ 3500/mm3，ANC ≥ 2000/mm3），此后可每 4 周检查 1 次）。 如果停止氯氮平的治疗（不论何种原因），应在停药后的至少 4 周内，每周检查白细胞计数和中性粒细胞绝对值，直至达到 WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3。应确保在给患者发放下一次药物之前，对白细胞计数和中性粒细胞绝对值进行监测。在氯氮平治疗期间，患者如出现嗜睡、虚弱、发热、咽痛或其他感染症状，应立即向医生报告。 粒细胞缺乏症 背景资料 粒细胞缺乏症定义为嗜中性细胞低于 500/mm3。在氯氮平上市前 1743 例病例的临床试验中，在服用氯氮平累计 1 年以上的患者中大约有 1.3% 的病例患粒细胞缺乏症。这些病例多是在进一步检查 WBC 时被发现的。如果不尽早发现和中止治疗，粒细胞缺乏症可导致死亡。截止到 1989 年 12 月 31 日，全球报道了 149 例氯氮平导致的粒细胞缺乏症患者，其中 32% 死亡。但从 1977 年以来，人们已普遍认识到氯氮平导致粒细胞缺乏的危险性，并广泛地进行了 WBC 检查，很少再有因粒细胞缺乏而死亡的事件发生。在美国，虽然患者每周都检查 WBC 计数，但 1997 年 8 月 21 日的统计数据表明，在 150409 例服用氯氮平的患者中，仍有 585 例患有粒细胞缺乏症，其中 19 例死亡（3%）。美国对所有登记在册的氯氮平服用者进行血液危险性分析。截止到 1995 年 4 月 30 日的结果表明，基于每周进行的 WBC 检查结果，在治疗开始后的前 2 个月，每周的粒细胞缺乏症发生率上升很快，到第 3 个月达到峰值。在用药 3 个月以上的患者中，每周的粒细胞缺乏症的发生率大幅下降。用药 6 个月以上，每周粒细胞缺乏症的发生率进一步下降，但不会降为零。值得注意的是，WBC 检查频度的减少会导致粒细胞缺乏症发生率的升高。 危险因素 临床研究应用和医学文献表明，在服用氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症的患者，以后发生粒细胞缺乏症的风险性增加。美国氯氮平治疗登记系统的 WBC 计数数据表明，在治疗初期患有中度白细胞缺乏症（3000/mm3>WBC 计数 ≥ 2000/mm3）的患者，在此后发生粒细胞缺乏症的风险性增加。目前，除了具有使用氯氮平早期引起明显骨髓抑制的数据外，在全球范围内尚无氯氮平导致粒细胞缺乏症其他危险因素的数据资料。美国犹太人使用氯氮平导致粒细胞缺乏症的发生率与美国多数患者的发生率不同。大部分美国人服药后的第 4-10 周发生粒细胞缺乏症，但根据使用剂量和疗程均无法预见。用其他抗精神病药治疗时，妇女、老人、体质差或有既往病史的患者易患粒细胞缺乏症；所以，虽然缺乏确切证据，但这类患者服用氯氮平时患粒细胞缺乏症的危险性可能更大。 WBC 和 ANC 临床检查规范 表 3 总结了不同治疗阶段（如治疗初期）WBC 和 ANC 的检查频次和结果判定（如中度白细胞减少症）。下节主要阐述针对不同状态患者（如严重白细胞减少症）进行的治疗。在氯氮平治疗期间，患者如出现嗜睡、虚弱、发热、咽痛或其他感染症状，应立即向医生报告。对这类患者应尽快进行 WBC 和 ANC 临床检查。 表 3. 不同治疗阶段 WBC 和 ANC 的检查频次和结果判定 状态 血液血监测数据 WBC 和 ANC 的检查频次 初始治疗 WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3 注：禁用于（1）有骨髓增生障碍史的 患者或（2）氯氮平导致的粒细胞缺乏 症和粒细胞减少患者的初始治疗 6 个月内每周检查 1 次 治疗后 6-12 个月 所有检查结果符合 WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3 6 个月内每 2 周检查 1 次 治疗后 12 个月 所有检查结果符合 WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3 每 4 周检查 1 次 未成熟状态 不适用 重复进行 WBC 和 ANC 检查 停药 不适用 从停药开始，至少进行 4 周检查，每周检查 1 次，直至 WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3 WBC 和 ANC 大幅下降 3 周内下降或累计下降至 WBC ≥ 3000/mm3或 ANC ≥ 1500/mm3 1. 重复进行 WBC 和 ANC 检查 2. 如果重复检查结果为 3000/mm3 ≤ WBC ≤ 3500/mm3， ANC>2000/mm3，可每 2 周检查 1 次 轻度白细胞减少症和/或轻度粒细胞减少 3500/mm3>WBC ≥ 3000/mm3和/或 2000/mm3>ANC ≥ 1500/mm3 每周检查 2 次，直至 WBC>3500/mm3和 ANC>2000/mm3， 恢复原来的检查频次 中度白细胞减少症和/ 或中度粒细胞减少 3000/mm3>WBC ≥ 2000/mm3和/或 1500/mm3>ANC ≥ 1000/mm3 1. 中断治疗 2. 每日检查 1 次，直至 WBC>3000/mm3和 ANC>1500/mm3 3. 每周检查 2 次，直至 WBC>3500/mm3和 ANC>2000/mm3 4. 当 WBC>3500/mm3和 ANC>2000/mm3时可重新给药 5. 如果重新给药，1 年内每周检查 1 次，此后 6 个月可恢复 至每 2 周检查 1 次，最后恢复至每 4 周检查 1 次 重度白细胞减少症和/ 或重度粒细胞减少 WBC3000/mm3和 ANC>1500/mm3； 每周检查 2 次，直至 WBC>3500/mm3和 ANC>2000/mm3； 每周检查 1 次，直至 WBC>3500/mm3 粒细胞缺乏症 ANC3000/mm3和 ANC>1500/mm3； 每周检查 2 次，直至 WBC>3500/mm3和 ANC>2000/mm3； 每周检查 1 次，直至 WBC>3500/mm3 全屏查看表格 WBC = 白细胞 ANC = 中性粒细胞 WBC 和/或 ANC 降低 对于治疗任何阶段中 WBC 和/或 ANC 降低的患者，参照表 3 进行检查。另外，对于有流感样和感染症状的患者应特别注意检查。 不再重新给药的患者 如果 WBC 降至 2000/mm3或 ANC 降至 1000/mm3，应抽取骨髓进行检查，以确定粒细胞生成状态，患者不再重新服用氯氮平治疗。一旦确定具有粒细胞生成功能障碍，应隔离并密切监护。如有感染症状，应进行相应的细菌培养，并使用抗生素治疗。 因粒细胞生成功能障碍而停用氯氮平的患者，如果重新给药，在用药后较短时期内仍会发生粒细胞缺乏症。为减少因服用氯氮平引起的骨髓抑制的患者重新用药，应单独建立患者的用药档案（如，不可重复给药数据库）。 重新给药治疗 如果患者的 WBC 未降至 2000/mm3且 ANC 未降至 1000/mm3，可重新服用氯氮平治疗。但是，有关氯氮平治疗登记机构的数据表明，如果在氯氮平初始治疗时发生中度白细胞减少症（3000/mm3>WBC ≥ 2000/mm3），重新给药治疗时发生粒细胞缺乏症的风险上升为氯氮平治疗总人群的 12 倍。如果无感染症状，WBC 升至 3500/mm3且 ANC 升至 2000/mm3，可重新服用氯氮平治疗。但处方医生应谨慎权衡重新给药治疗对患者的益处和粒细胞缺乏症风险上升的危害。 有关氯氮平治疗登记机构的分析数据表明，重新给药治疗的 1 年内，粒细胞生成功能障碍的风险增加。所以，如表 3 所示，因中度白细胞减少症和/或中度粒细胞减少而中断治疗的患者，如果重新给药，在 1 年内应每周检查 1 次。如果 1 年内的检查结果均符合规定（WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3），此后的 6 个月可恢复至每 2 周检查 1 次。如果这 6 个月内的检查结果均符合规定（WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3），此后可恢复至每 4 周检查 1 次 中断治疗 图 1 表述了经一段时间的中断治疗后，又恢复治疗的患者 WBC 和 ANC 的检查频次。 如果出现（WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3可减少检查频次。 图 1 中断治疗后恢复治疗的 WBC 和 ANC 的检查频次 嗜酸性粒细胞增多 氯氮平相关的嗜酸性粒细胞增多通常发生在治疗的第 1 个月。在一些患者中，它与心肌炎、胰腺炎、肝炎、结肠炎和肾炎有关。这种器官受累可能与嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征的药物反应一致，也称为药物诱导的超敏反应综合征（DIHS）。如果在氯氮平治疗期间出现嗜酸性粒细胞增多，应及时评估全身反应的症状和体征，如皮疹或其他过敏症状、心肌炎或其他与嗜酸性粒细胞增多相关的器官特异性疾病。如果怀疑与氯氮平相关的全身性疾病，应立即停用氯氮平。 如果确定嗜酸性粒细胞增多为与氯氮平无关的原因引起（例如哮喘、变态反应、寄生虫感染和特定肿瘤），应治疗引起嗜酸性粒细胞增多的疾病，并继续使用氯氮平。在没有器官受累的情况下，继续监测。如果在没有全身性疾病的情况下嗜酸性粒细胞计数持续数周增加，应基于整体临床评估，并与内科医师或血液科医生协商处理。 癫痫发作： 在上市前进行的 1743 例受试者的临床试验研究中，61 例受试者癫痫发作至少 1 次（发生率约为 3.5%）。基于该项试验，服用氯氮平 1 年的癫痫累积发生率大约为 5%。其发生率与剂量相关，剂量越大发生率越高。有癫痫发作史或其它易感因素（如中枢神经系统疾病、使用其他诱发癫痫的药物、酗酒）的患者应慎用氯氮平。因氯氮平具有严重的、致癫痫发作的危险性，应告知患者要避免从事那些因意识突然丧失而对自身或他人带来危险的活动（如操作复杂的机器，驾驶汽车，游泳，登山等）。 心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全： 上市后的安全数据分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病发生的危险性，尤其是（但不仅限于）在服药的第 1 个月。心肌病的症状通常晚于氯氮平相关心肌炎，并且通常在治疗 8 周后发生。在用氯氮平治疗期间的任何时期都可能发生心肌炎和心肌病。 四个国家氯氮平上市后的血液学监测表明：在美国，205493 例患者中报道 30 例患有心肌炎，17 例死亡（8/2001）；在加拿大，15600 例患者中报道 7 例患有心肌炎，1 例死亡（4/2001）；在英国，24108 例患者中报道 30 例患有心肌炎，8 例死亡（8/2001）；在澳大利亚，8000 例患者中报道 15 例患有心肌炎，5 例死亡（3/1999），这四个国家心肌炎的年度发病率分别为 5.0/100000，16.3/100000，43.2/100000 和 96.6/100000，致死率分别为 2.8/100000，2.3/100000，11.5/100000 和 32.2/100000。 服用抗精神病药患者的心肌炎发病率尚不明确。世界卫生组织（WHO）报告的数据表明：心肌炎每年的患病率为 0.3/100000，致死率为 0.2/100000。可见，服用氯氮平患者的心肌炎发生率较普通人群高 17-322 倍，致死率较普通人群高 14-161 倍。 在上述四个国家所报道的 82 例心肌炎患者中，51 例（62%）是在氯氮平治疗的第 1 个月内发生的；25 例（31%）是在治疗第 1 个月以后发生的；6 例（7%）尚不清楚。治疗心肌炎的平均疗程为 3 周。5 例患者再次服用氯氮平后，3 例复发心肌炎。在 82 例心肌炎患者中，31（38%）例死亡，25 例死亡病例的尸检表明死因为心肌炎。这些数据也表明，致死性心肌炎的发病率在治疗的第 1 个月内最高。 服用氯氮平后，患者如出现不明原因的疲劳、呼吸困难、呼吸急促、发热、胸痛、心悸或其他心力衰竭的症状，或心电图 ST-T 波异常或心律不齐，可怀疑患有心肌炎的可能性。但尚不明确嗜酸性粒细胞增多是否意味着心肌炎的发生。应用氯氮平后心动过速也是心肌炎发生的一种表现。因此，在氯氮平治疗的第 1 个月，心动过速的监测与心肌炎其他症状的检测一样重要。一旦怀疑患者发生心肌炎，应立即停止服用氯氮平并至专科治疗，氯氮平相关心肌炎或心肌病患者不应再次接受氯氮平治疗。 一旦发现有心肌病的症状和体征，尤其是劳力性呼吸困难、疲劳、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和周围组织水肿，则应立即通知临床医师，并做进一步的检查。对确诊的心肌病患者，应停止服用本品，除非其疗效远大于其危险性。 已有服用氯氮平导致二尖瓣功能不全的病例报告，这些病例的二维超声心动图中有轻度或中度二尖瓣反流。 体位性低血压、心动过缓、晕厥和其他心血管和呼吸系统的不良反应： 氯氮平可导致伴有或不伴有晕厥的体位性低血压和心动过缓。极少数患者出现重度虚脱并伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多在从初始剂量快速增加剂量的过程中发生。心血管或脑血管疾病或易发生低血压病症（如脱水、使用抗高血压药物）的患者谨慎使用氯氮平。 氯氮平治疗中会出现伴有或不伴有晕厥的体位性低血压，并可对某些患者具有持续性的危害。在少数情况下（发生率大约为 1/3000）可发生严重虚脱，伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多发生在从起始剂量快速加大剂量的过程中，也可在服用首剂量时发生。据报道，1 例患者服用 12.5 mg 的起始剂量即出现了虚脱和呼吸骤停。对服用氯氮平有短期间隔（如 2 天或 2 天以上）的患者，再次服药时建议从 12.5 mg 开始，一天 1 次或 2 次。 服用苯二氮䓬类药物进行初始治疗的患者，有时可出现虚脱、呼吸骤停、心脏骤停；服用其他抗精神病药或服用氯氮平时，也可出现类似情况。虽然氯氮平与苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药是否存在相互作用还不清楚，但当患者服用苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药时应慎用氯氮平。 服用氯氮平后，大约 25% 的患者可出现持续性心动过速，脉搏平均增加 10-15 次/分。持续性心动过速并不仅仅是低血压的反射性反应，它在各种体位时都可检测到。心动过速和低血压都可给心功能不全者带来严重风险。 与其他抗精神病药相似，氯氮平可引起少数患者心电图复极化异常，包括 S-T 段抑制、变平或 T 波倒置，停药后可恢复。这种变化的临床意义尚不明确。但氯氮平临床试验表明，有患者可出现心血管事件，包括缺血性变化、心肌梗死、心律失常和猝死。另外，上市后的临床观察中还报告有充血性心力衰竭、心包炎、心包积液。由于原有的心脏疾病和其他可能存在的致病因素，使这些疾病的直接致病因素很难确定。在使用或未使用抗精神病药治疗的精神分裂症患者中，很少有猝死的报道，其与抗精神病药使用之间的关系也不明确。 对有心血管疾病和/或肺部疾病的患者，要慎用氯氮平，推荐逐渐滴定剂量并严密观察。 神经阻滞剂恶性综合征（NMS）： 神经阻滞剂恶性综合征（NMS）是一种复杂的、可致生命危险的疾病，可由抗精神病药所致。临床表现为：高热、肌肉强直、精神状态改变和自主神经失调（脉率不齐或血压不稳、心动过速、发汗、心律失常）。 神经阻滞剂恶性综合征的诊断很复杂，要与严重的内科疾病（如肺炎、系统性感染等）和未治疗或未经充分治疗的锥体外系反应（EPS）的症状和体征区分开来，另外，也要与中枢抗副交感神经作用的毒性反应、热休克、药源发热和原发性中枢神经疾病区分开来。 神经阻滞剂恶性综合征的处理包括： 1. 立即停止服用抗精神病药和其他非必需药物的治疗； 2. 加强对症治疗和临床监测； 3. 对其他严重并发症进行特殊处理。对不严重的神经阻滞剂恶性综合征是否要进行特殊处理，目前尚未达成共识。 神经阻滞剂恶性综合征恢复后，如患者仍需抗精神病药治疗，选择药物应谨慎，并应严密监测，以防复发。 据报道，单独应用氯氮平或与锂盐及其他中枢神经系统活性的药物合用时也可导致神经阻滞剂恶性综合征。 迟发性运动障碍： 应用抗精神病药治疗可导致迟发性运动障碍，一种不可逆、不自主的运动障碍综合征。老年人，尤其是老年女性易患，但不能由此明确的制订出对高危人群的用药方案。 很多方面都表明，氯氮平引起的迟发性运动障碍的机制与其他抗精神病药不同，临床前研究表明氯氮平具有较弱的多巴胺受体阻断作用，临床研究表明它引起某些急性锥体外系症状（如肌张力障碍）的发生率低。由于一些患者曾服用过其他抗精神病药，而再服用氯氮平后出现了迟发性运动障碍，所以病因很难确定。目前，尚未有单独使用氯氮平而引起迟发性运动障碍的报道，但并不能证明氯氮平不会引起迟发性运动障碍。 迟发性运动障碍的危险性和发生率随疗程和累积剂量的增加而增加，而且是不可逆的。但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时，也可发生迟发性运动障碍。目前，尚无确切的方法来治疗迟发性运动障碍，但停药后，症状可部分或全部得到缓解。抗精神病药治疗本身就可抑制（或部分抑制）迟发性运动障碍的症状，从而掩盖了其病程。在迟发性运动障碍的长期病程症状抑制的作用机制尚不明确。 基于上述考虑，在处方给予氯氮平时，必须使迟发性运动障碍的发生率降低到最小。与其他抗精神病药一样，对氯氮平具有良好疗效的患者，可选择氯氮平作为长期维持治疗药物。对于此类患者，要尽可能使用最短的疗程和最低的剂量进行治疗。如需继续治疗则应定期检查，并重新确定治疗方案。 服用氯氮平的患者，如出现迟发性运动障碍的症状和体征，可考虑中断治疗。但是，尽管出现了迟发性运动障碍的症状，某些患者可能仍需氯氮平治疗。 高血糖、高血脂、体重增加等代谢变化： 非典型抗精神病药，包括氯氮平，已经确定与可能增加心血管和脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖症、血脂异常和体重增加。虽然非典型抗精神病药可能会产生一些代谢变化，但该类中的每种药物都有其特定的风险特征。 高血糖和糖尿病 已有应用非典型抗精神病药包括氯氮平治疗的患者发生高血糖症的报道，其中某些患者最终发生酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。由于精神分裂症患者罹患糖尿病的风险增加和普通人群糖尿病的发病率提高，使非典型抗精神病药的服用与血糖异常之间的关系难以评价，因此，服用非典型抗精神病药和高血糖引起的其他不良反应之间的关系也尚不明确。但流行病学研究表明，非典型抗精神病药可使高血糖引起的不良反应的发生率和急救处理的风险增加。非典型抗精神病药引起高血糖精确的风险率评估尚不明确。 确诊为糖尿病的患者，应用非典型抗精神病药治疗时，要定期检测，以防血糖的进一步升高。具有糖尿病易感因素（如肥胖，糖尿病家族史）的患者，在开始治疗和治疗过程中，必须进行空腹血糖检测。应用非典型抗精神病药治疗的患者应对高血糖的症状进行检查，如烦渴、多尿、多食和虚弱。一旦发现有这些症状，患者必须进行空腹血糖检测。有些患者在停用非典型抗精神病药治疗后，高血糖症状消失。但是，有些病例在停药后还需进行糖尿病治疗。 使用抗精神病药（包括氯氮平）时可使体重增加。在用氯氮平治疗期间应监测体重。 血脂异常 在使用非典型抗精神病药治疗的患者中观察到血脂异常变化。在对精神分裂症成人受试者进行的 10 项研究的汇总数据分析中，发现氯氮平治疗与血清总胆固醇增加有关，建议临床监测，包括使用氯氮平患者的血脂基础水平和定期随访血脂评估。 突然停药后精神病复发和胆碱能反跳： 如果需要突然停用氯氮平（例如由于严重的粒细胞缺乏症或其他医疗状况），应仔细监测精神病症状的复发情况和胆碱能反跳症状，如大量出汗、头痛、恶心、呕吐和腹泻。 脑血管不良反应： 在对照试验中，老年痴呆相关精神病患者接受一些非典型抗精神病药治疗后，脑血管不良反应（例如中风、短暂性脑缺血发作）的危险性增加（包括死亡）。这种风险增加的机制尚不清楚。对于氯氮平或其他抗精神病药，或在其他患者群体中，均不能排除该风险增加。在有脑血管不良反应危险因素的患者中应谨慎使用。 跌倒： 氯氮平可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他伤害。对于自身疾病、状况或用药可能加剧上述影响的患者，特别是老年患者，在开始抗精神病药治疗时进行风险评估，并在患者长期使用抗精神病药治疗中反复进行评估。 QT 间期延长： 氯氮平治疗有发生 QT 间期延长、尖端扭转型室速和其他威胁生命的室性心律失常、心脏骤停和猝死的病例报告。在使用氯氮平时，应考虑是否存在 QT 间期延长和严重心血管反应的其他危险因素。增加这些风险的病症包括：QT 间期延长病史、长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或心源性猝死、显著的心律失常、近期心肌梗死、失代偿的心力衰竭、用其他可导致 QT 间期延长的药物治疗、用抑制氯氮平新陈代谢的药物治疗、以及电解质异常。在使用氯氮平治疗之前，应进行仔细的体格检查，详细询问病史和伴随用药史。检查心电图和血电解质。 如果 QTc 间期超过 500 毫秒，应停止使用氯氮平，并与内科医师或心脏科医师协商处理。如果患者出现符合尖端扭转型室性心动过速的症状或其他心律失常的症状（例如晕厥、晕眩或心悸），请进行心脏评估并停止使用氯氮平。 使用延长 QT 间期或抑制氯氮平代谢的药物应谨慎。低钾血症和低镁血症增加了 QT 间期延长的风险。低钾血症可能因使用利尿剂治疗、腹泻和其他原因导致。治疗有明显电解质紊乱风险的患者时要特别小心，特别是低钾血症。使用氯氮平之前和使用时应定期监测电解质。 一般注意事项： 氯氮平具有明显的致粒细胞缺乏症和癫痫发作的危险性，而且在治疗的全过程中均具有高风险性，所以，对于用氯氮平治疗效果不显著的患者，禁止延长疗程。而对于氯氮平有较好疗效且仍需继续服药的患者，则应定期检查和评价。对于曾因其他药物引起粒细胞缺乏症的患者，要慎用。 发热： 在应用氯氮平治疗期间，患者可出现短暂的发热，温度升至 38 ℃ ，在治疗的最初 3 周内发生率最高。这种发热具有自限性，可采取中断治疗的措施。有时可伴有 WBC 计数增多或减少。对于发热的患者应密切监测，以防感染或粒细胞缺乏症的发生。另外，高热也应考虑神经阻滞剂恶性综合征的可能性。曾有不少氯氮平合用锂盐或其他具有中枢神经系统活性的药物导致神经阻滞剂恶性综合征而引起发热的报道。 肺栓塞： 服用氯氮平的患者如有深静脉血栓形成、急性呼吸困难、胸痛或其他呼吸症状和体征，应考虑发生肺栓塞的可能性。在氯氮平治疗中可观察到深静脉血栓形成。肺栓塞由氯氮平引起或由患者的特异体质引起尚不明确，但深静脉血栓的形成或呼吸症状的出现，则提示有肺栓塞的发生。 苯丙酮尿症： 患有苯丙酮尿症的患者应被告知，本品含有苯丙氨酸（阿斯巴甜的一种成份）。 肝炎： 在氯氮平上市后研究中报道了严重的危及生命的肝功能损伤，包括肝功能衰竭、肝坏死和肝炎。患有肝脏疾病的患者要慎用氯氮平。在服药前肝功正常与否的患者中都曾有过肝炎的报道。在使用氯氮平过程中，一旦发现有恶心、呕吐和/或厌食的症状，应立即检查肝功能。如果检查结果符合肝炎临床表现或有黄疸发生，则停止服药。 抗胆碱作用的毒性： 氯氮平具有较强的抗胆碱作用，闭角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。氯氮平可使肠蠕动受到不同程度的损害，表现为便秘、肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻，但极少致死。便秘的治疗首先要保证足够的水分，另外要辅以其他的治疗方法，如使用通便药。对于严重的情况可与胃肠道专家进行会诊。 认知和运动功能障碍患者开始服用氯氮平时，其镇静作用可损害患者的心理和/或生理功能，尤其在治疗的前几天。因此建议逐步缓慢的升高剂量，并保证密切监护。 在并发症患者的应用： 氯氮平在伴有其他疾病的患者应用的临床经验有限。但是，有肾脏或心脏疾病的患者应慎用。 在进行全身麻醉患者的应用： 由于氯氮平对中枢神经系统的作用，拟进行全身麻醉的患者应慎用。对于需进行外科手术的患者，应与麻醉师核实，停止氯氮平治疗。 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

本品具有多巴胺受体亲和性，属“非典型”抗精神病药，对于多种多巴胺介导的反应均与经典抗精神病药不同。氯氮平对 D1、D2、D3、D5受体都有亲和力，尤其是对 D4受体的亲和力更强，所以，它不引起僵直也不抑制阿扑吗啡引起的刻板症，表明氯氮平对边缘区多巴胺受体的作用要强于纹状体多巴胺受体，所以它具有较少的锥体外系不良反应。还具有拮抗肾上腺素、抗胆碱能、抗组胺和抗 5-羟色胺受体的作用。 与经典抗精神病药相比，氯氮平极少或不升高泌乳素。临床脑电图（EEG）研究表明，与多数经典抗精神病药相似，氯氮平可增强 delta 波和 theta 波活动，以 alpha 频段为主，并增强它们的同步化；尖波、棘波和复合波也增加。在氯氮平治疗期间，患者很少发生多梦现象。在整个睡眠过程中，快速眼动睡眠可增加至总睡眠时间的 85%，这些患者大多刚入睡就发生快速眼动睡眠。

氯氮平片（100 mg）的生物利用度与氯氮平溶液相当。氯氮平口腔崩解片与氯氮平片具有生物等效性。氯氮平 100 mg，每日二次，服药后平均 2.3 小时（1-6 小时）达到稳态血药浓度峰值 413 ng/mL（132-854 ng/mL）。口服氯氮平 100 mg，每日二次，平均稳态血药浓度的最低值为 168 ng/mL（45-574 ng/mL）。食物对氯氮平的生物利用度无影响，所以，氯氮平既可空腹服用也可餐后服用。 大约 97% 的氯氮平可与血浆蛋白结合。氯氮平与其他高蛋白结合率药物之间的相互作用尚不明确，但可能影响很大（见注意事项）。 氯氮平主要经代谢后排泄，在尿液和粪便中仅能检测到微量的原形药物。大约 50% 的药物从尿中排泄，30% 从粪便中排泄。尿和粪便中的氯氮平代谢物为去甲基、羟化、N-氧化衍生物。药理研究表明，去甲基氯氮平的生物活性极低，而羟化衍生物和 N-氧化衍生物均无生物活性。 单剂量口服氯氮平 75 mg 的消除半衰期平均为 8 小时（4-12 小时），口服氯氮平 100 mg，每日二次，氯氮平达到稳态血药浓度后的消除半衰期为 12 小时（4-66 小时）。单剂量和多剂量氯氮平服用后的对比表明：多剂量氯氮平的消除半衰期比单剂量的明显延长，提示氯氮平的药物动力学是剂量依赖性的。口服氯氮平 37.5 mg、75 mg 和 150 mg，每日二次，达稳态时，氯氮平的 AUC（曲线下面积）、血浆峰浓度和谷浓度均与剂量是呈线性相关。

致癌、致突变 小鼠和大鼠的长期试验表明，服用剂量约为人服用剂量的 7 倍（mg/kg），未见致癌作用。 生殖毒性：氯氮平对雌鼠和雄鼠的生殖力无不良影响。相应的细菌学和哺乳动物试验也表明，氯氮平无致畸和致突变作用。

湖南洞庭药业股份有限公司

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