盐酸纳曲酮植入剂（澳立康）

Naltrexone Hydrochloride Implants 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2024年6月25日|修改日期：2024年12月26日

本品活性成份为纳曲酮。化学名称：17-(环丙基甲基)-4,5ɑ-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮化学结构式：[图片]分子式：C20H23NO4分子量：341.41辅料：聚(D,L-)丙交酯、硬脂酸镁。

0.15 g（按 C20H23NO4计）

用于预防阿片类药物依赖患者脱毒后的复吸。

本品植入给药和局部处理必须由临床医生进行操作。 给药准备： 1. 给药前 7-14 天内未使用过阿片类药物。2. 阿片类药物尿检应为阴性。如为阳性，则应延缓本品植入，直至阿片类药物尿检阴性后再进行植入。3. 植入给药前必须进行盐酸纳洛酮激发试验，如激发试验为阴性即可植入；如为阳性，则应延缓本品植入，直到激发试验阴性后再进行植入。 用法： 本品应于腹部皮下手术植入。植入手术完成后，建议留院观察 2 小时。 术后处理：保持手术切口干燥，按医嘱定期换药，一周内避免剧烈运动。本品植入体内后可完全降解吸收，无需取出。 用量 本品推荐单次植入剂量为 1.5 g。 本品尚无多次或连续使用的临床试验数据。对于可能需要再次给予盐酸纳曲酮植入剂的患者，需经临床医生评估必要性和合理性，仅当获益大于风险时才能多次或连续使用。若再次植入本品，需避开原植入部位。 特殊人群用药 本品尚缺乏肝肾功能不全者的研究数据。对于可能需要盐酸纳曲酮植入剂的肝肾功能不全的患者，需经临床医生评估必要性和合理性，仅当获益大于风险时才能使用，并进行肝肾功能的密切监测，及时调整治疗方案。 据报道，与肝功能正常的受试者相比，代偿期和失代偿期肝硬化患者的纳曲酮 AUC 分别增加约 5 倍和 10 倍，这些数据表明纳曲酮生物利用度的改变与肝病严重程度有关。纳曲酮及其主要代谢产物主要经尿液排泄。 详见文后使用说明。有任何不适请及时咨询临床医生。 盐酸纳曲酮植入剂给药过程说明 1. 打开药品外包装，拿出药瓶，查看包装有无破损，核对批号及有效期。按瓶盖上的箭头指示方向拉开铝塑组合盖，打开橡胶塞。 2. 用酒精棉球消毒瓶口，将盐酸纳曲酮植入剂药片倒入无菌弯盘，清点数量，检查药片的完整性。 3. 打开给药器包装，取出给药器，脱下保护帽盖。 4. 将植入药片塞入给药器内，一支给药器装入五粒药片，盖上保护帽盖，另一支给药器同样操作。将装好药片的给药器放入无菌弯盘中。 5. 选择在下腹壁区腹正中线脐下约 2-6 cm，确定手术切口部位。 6. 以手术切口为中心向四周约 15 cm 范围进行常规外科消毒。 7. 手术区域消毒后铺盖无菌手术单。 8. 以手术切口为基点，采用 1% 利多卡因分层次注射麻醉。 9. 麻醉起效后，手术横向切口约 1-2 cm，切口深度至皮下脂肪层。 10. 通过手术切口，至皮下脂肪中间层，单向向左和向右分别用止血钳横向钝性分离约 5-7 cm，建立通道。 11. 用弯钳撑开一侧植药通道入口，将给药器插入通道底部，一边推注药片一边后退给药器，将 5 粒药片留置在皮下脂肪层，药片呈直线排列。植入药片末端应距离手术切口 2 cm 以上。另一侧同法操作。 完成植入后，查看有无移动性出血，轻轻按压通道周围软组织，增加药片与软组织附着。 12. 再次消毒手术切口，全层缝合一到两针。 13. 消毒手术切口，纱布加压包扎。 14. 用简易腹带对手术部位进行加压包扎和固定，建议保持一周左右，避免剧烈活动和外部挤压。

本品尚未开展用于儿童的临床研究，尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性，不推荐 18 岁以下患者使用。

在阿片类药物成瘾患者脱毒后的临床试验中，受试者接受盐酸纳曲酮植入剂 0.75 g、0.9 g、1.5 g 或 2.25 g 给药，绝大部分为轻度或中度，无严重不良反应。 根据临床试验确认的不良反应列于表 1，按 MedDRA 系统器官分类/首选术语和发生率排序：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100，<1/10）、未发生偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）、十分罕见（<1/10000）、未知（不能从已有数据估算）的不良反应。 表 1. 盐酸纳曲酮植入剂的不良反应 MedDRA 系统器官分类 十分常见 常见 肝胆系统疾病 肝功能异常 全身性疾病及给药部位各种反应 植入部位反应 乏力 感染及传染性疾病 感染 神经系统疾病 头晕 各类损伤、中毒及操作并发症 接触性皮炎 精神疾病 睡眠障碍 胃肠系统疾病 便秘 全屏查看表格 肝功能异常 临床试验中观察到盐酸纳曲酮植入剂组和安慰剂组的肝功能异常发生率分别为 31.1% 和 33.3%，无显著统计学差异，其中 1.5 g 组为 24.0%。盐酸纳曲酮植入剂 2.25 g 组 1 例受试者发生重度肝功能异常，表现为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高及血胆红素升高，除此之外，其余严重程度为轻度至中度。临床试验中的肝功能异常不排除与受试者基础疾病相关（受试者多数伴随有慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎）。 植入部位局部反应 临床试验中观察到的植入部位局部反应均发生在盐酸纳曲酮植入剂组，发生率为 23.0%，其中 1.5 g 组为 20.0%，严重程度为轻度至中度，通常表现为植入部位局部隆起、红肿、发热、瘙痒、疼痛、硬结等。 接触性皮炎 完成本品植入给药后，为了避免伤口触水，通常会使用胶布粘贴伤口，可能会导致接触性皮炎。临床试验中观察到的接触性皮炎均发生在盐酸纳曲酮植入剂组，发生率为 3.3%，其中 1.5 g 组为 4.0%，严重程度均为轻度。 在其他已上市纳曲酮制剂中观察到的不良反应：恶心、呕吐、腹泻、排便频率增加、肠胃不适、大便稀疏、腹痛、上腹痛、胃部不适、下腹痛、口干、咽炎、鼻咽炎、链球菌性咽炎、失眠、睡眠障碍、焦虑、焦虑加重、躁动、强迫症、惊恐发作、神经紧张不安、创伤后应激、抑郁、不适、疲乏、嗜睡、反应迟缓、关节痛、关节炎、关节僵硬、腰酸背痛、肌肉痛性痉挛、痉挛、肌紧张、肌肉抽搐、肌肉僵硬、肌强直、皮疹（非特指）、丘疹性皮疹、痱子、头痛、窦性头痛、偏头痛、频繁头痛、头晕、晕厥、镇静、厌食、食欲下降、食欲不振、流行性感冒、高血压、牙疼。

对纳曲酮及本品任何成分过敏史的患者。 正在使用阿片类镇痛药的患者。 阿片类药物依赖的患者，且在使用阿片类药物的状态。 目前处于急性阿片类药物戒断状态的患者。 纳洛酮激发试验阳性或阿片类药物尿检阳性的人群。

本品植入给药和局部处理必须由专业临床医生进行操作。 对阿片类药物耐受性降低： 长时间戒断阿片类药物后，耐受性降低，如果再次使用阿片类药物，可能导致过量中毒，表现为呼吸抑制、意识丧失、循环衰竭等。 在植入纳曲酮 150 天后，体内药物浓度较低，不能有效拮抗外源性阿片类药物。因此，在植入后期，如果再次使用阿片类药物，可能导致阿片类药物中毒，发生呼吸抑制、意识丧失、循环衰竭等严重后果，甚至危及生命安全。 阿片类药物过量中毒： 本品植入体内后迅速产生对阿片类药物的拮抗作用，由于纳曲酮与其他外源性阿片类药物对阿片受体属于竞争性结合，当摄入过多的外源性阿片类药物，可能会干扰纳曲酮对阿片受体的拮抗，从而引发急性阿片类药物过量中毒。可能出现的症状包括中枢性呼吸抑制、意识不清、昏迷甚至是危及生命安全等严重后果。 在接受本品治疗期间，如使用大量外源性阿片类药物易导致药物过量中毒，造成生命危险。 阿片类药物戒断症状： 因为突然停用阿片类药物或使用阿片类拮抗剂均可以引起急性戒断反应，出现严重的戒断症状。为防止此类事件发生，建议实施阿片类药物逐步递减至停药。使用本品前，阿片类药物依赖患者必须完全停止使用阿片类药物 7-14 天以上，以减少因阿片拮抗导致的戒断反应。 影响阿片类镇痛药物的疗效： 若有镇痛需求时，应告知医生正在接受盐酸纳曲酮植入剂治疗。 由于纳曲酮能阻断阿片受体，会导致阿片类镇痛药物作用减弱或失效。因此，应尽量选用非阿片类镇痛药物。尤其是在突发状况下，建议采用局部镇痛或其他非阿片类镇痛药物来缓解疼痛。 若仍需要使用阿片类镇痛药物，所用剂量可能会超过日常剂量，甚至会因为超大剂量使用导致呼吸抑制。因此，应首选短效阿片类镇痛药物，以便减少和缩短对呼吸的影响。 无论种类型的片类药物，该在生指导下使用，并对患者进行严密的观察与监护。 如果因为其他特殊疾病的治疗，必须长期使用阿片类镇痛药物的患者，请务必及时告知医生取出盐酸纳曲酮植入剂，并且在取药至少 24 小时后再开始阿片类镇痛药物的使用。 肝毒性： 本品临床试验期间观察到治疗后肝功能指标异常。在纳曲酮其他剂型的临床试验和上市后，也观察到一过性、无症状肝转氨酶升高。尽管系统性研究尚未出现有临床意义的肝病患者，且当患者的转氨酶升高时通常还会发现其他潜在病因，应警告患者有肝损伤的风险，并建议患者在出现急性肝炎症状时就医。如果出现急性肝炎的症状和/或体征，应停止使用。 抑郁和自杀： 在用于治疗阿片类药物依赖的盐酸纳曲酮上市后经验中报告了抑郁、自杀、自杀企图和自杀意念，但未证实因果关系。在文献中，内源性阿片肽可能与之有关。阿片类药物依赖患者与抑郁和自杀的共病率较高，本品使用前应该注意患者是否伴有抑郁症或自杀倾向，并向患者家属和看护者作出警示性说明，注意观察患者是否会出现抑郁症状或自杀倾向。 过敏反应： 纳曲酮及辅料可能引起严重的过敏反应，如皮疹、瘙痒、呼吸困难、面部和喉咙肿胀等。 若出现过敏反应，应及时就医处理。 酒精过量中毒： 在接受本品治疗期间，应避免过量饮酒，造成生命危险。 植入物部位局部反应： 本品植入给药和局部处理必须由专业临床医生进行操作。 部分患者给药后可能出现植入部位刺激或异物感，一般无需特殊处理。 给药后 2-3 周部分患者可能出现植入部位局部隆起、红肿、发热、瘙痒、疼痛、硬结等症状，建议予以热敷或红外理疗。 若局部处理后症状仍未缓解，或肿胀范围扩大、变硬，考虑为局部排异反应，可考虑对症处理，并严密观察缓解情况。 个别患者可能出现植入部位波动感，考虑为局部液化，可以使用注射器抽吸减压，或使用生理盐水进行局部冲洗。 如果局部排异或液化经以上处理后仍无法好转，建议取出药物，局部清创。 特殊风险患者： 患者血小板减少症或任何凝血障碍（例如血友病和严重肝功能衰竭等）的患者，应谨慎使用本品。 糖尿病伴有严重并发症者应谨慎使用本品。 治疗期间有手术治疗计划者应谨慎使用本品。 严重疤痕体质、极易过敏患者应谨慎使用本品。 植入物的吸收： 本品所用缓释材料为可吸收的生物降解材料，因为个人体质差异，部分患者可能需要较长的时间完全吸收。 【药物滥用和药物依赖】 纳曲酮是阿片受体拮抗剂，不产生躯体或精神方面的依赖。

纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，对μ受体亲和力最高。纳曲酮不具有阿片受体激动作用。 纳曲酮除了具有阿片阻断作用外，几乎没有任何内在作用。但是，纳曲酮可产生一些缩瞳作用，其产生的机制尚不清楚。 纳曲酮的给药不引起耐受性或依赖性。在阿片类药物躯体依赖的受试者中，纳曲酮会诱发戒断症状。 纳曲酮对阿片受体的占有可能会阻断内源性阿片肽的作用。纳曲酮可明显减弱或完全阻断外源性阿片类药物的主观效应，且是可逆的。 纳曲酮通过与阿片受体竞争性结合来阻断阿片类药物的作用，这使得其产生的阻断可能被克服，但通过给予阿片类药物来克服完全的纳曲酮阻断可能导致非阿片类受体介导的症状，如组胺释放。 【临床药理】 药代动力学 吸收 受试者植入 1.5 g 的纳曲酮后，约从第 3 天开始纳曲酮的血药浓度 ≥ 1 ng/mL，持续时间超过 148 天。盐酸纳曲酮植入剂 1.5 g 剂量植入后，平均达峰时间（Tmax）约为 65 天，药物峰浓度（Cmax）为 7-8 ng/mL，药物平均浓度（Cavg）为 4-5 ng/mL。主要代谢产物 6β-纳曲醇的 PK 参数与此相似，平均 Tmax为 65-68 天，药物峰浓度 Cmax为 13-19 ng/mL，药物平均浓度（Cavg）为 7-10 ng/mL。 分布 体外数据表明，纳曲酮的血浆蛋白结合率较低（21%）。 代谢 据文献报道，纳曲酮在人体中主要代谢产物 6β-纳曲醇的产生是由二氢二醇脱氢酶（胞质酶家族）介导的。细胞色素 P450 系统不参与纳曲酮代谢。另外两种次要代谢产物是 2-羟基-3-甲氧基-6β-纳曲醇和 2-羟基-3-甲氧基-纳曲酮。纳曲酮及其代谢产物也结合形成葡糖苷酸产物。 由于首过肝脏代谢减少，与口服纳曲酮相比，盐酸纳曲酮植入剂植入后产生的 6β-纳曲醇显著较少。 消除 据文献报道，纳曲酮及其代谢产物主要通过尿液消除，原形纳曲酮的排泄极少。 特殊人群中的药代动力学 本品尚未开展肝肾功能不全患者的临床研究。 遗传药理学 本品未开展遗传药理学研究。

在预防阿片类药物成瘾患者脱毒后的复吸临床研究中，国际上通常采用氢吗啡酮激发试验来评估疗效。 氢吗啡酮是一种阿片受体的激动剂，与阿片受体的结合能力相当于海洛因的 5 倍，与其他阿片类药物一样具有缩瞳作用。据文献报道，纳曲酮血药浓度大于 1 ng/mL 时即能对抗一般剂量的外源性阿片类药物，是阻断阿片类药物效果的临界血浆浓度。 在阿片类药物依赖康复期患者中进行了一项随机、双盲、盐酸纳曲酮植入剂拮抗氢吗啡酮激动作用的临床试验中，按 1：1 比例将受试者随机分配至盐酸纳曲酮植入剂 0.9 g 和 1.5 g 剂量组，所有受试者均接受单次盐酸纳曲酮植入剂，在盐酸纳曲酮植入剂给药前及给药后第 7、30、60、90、120、150 天进行氢吗啡酮激发试验。试验结果表明，在 1.5 g 纳曲酮组中，给药后的每个访视氢吗啡酮累积激发剂量到 13.5 mg（相当于 68 mg 海洛因）的人数占接受氢吗啡酮激发人数的比例，第 7、30、60、90、120、150 天分别有 86.7%、100%，100%、100%、84.6%、66.7%。1.5 g 纳曲酮对于 3 mg/全序列氢吗啡酮有拮抗作用。1.5 g 纳曲酮组受试者在给药后第 3 天，纳曲酮血药浓度均可达到 1 ng/mL，持续时间超过 148 天。 在完成脱毒治疗的阿片类依赖受试者中进行了一项为期 90 天的临床研究。受试者接受了 1.5 g 盐酸纳曲酮植入剂单次植入治疗，3 个月内复吸率 18.1%，与文献报道的复吸率比较显著下降，且平均海洛因日使用量明显减少，心理渴求显著下降。

遗传毒性 纳曲酮在以下体外遗传毒性试验中结果为阴性：Ames 试验、遗传异位试验、CHO 细胞姐妹染色单体互换试验和小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验。纳曲酮小鼠体内微核试验结果为阴性。但在以下试验中结果为阳性：果蝇隐形致死频率试验、大肠杆菌和 WI-38 细胞修复试验中非特异性 DNA 损伤、对甲基化组氨酸残留的尿液分析。 生殖毒性 大鼠每日经口给予纳曲酮 100 mg/kg/天时，可见假妊娠率升高、妊娠率降低，在该剂量下未见对雄性生育力的影响。这些发现与人类的相关性尚不清楚。 妊娠大鼠每日经口给予纳曲酮 ≥ 30 mg/kg/天时和妊娠兔经口给予纳曲酮 ≥ 60 mg/kg/天时，可见早期胎仔丢失增加。 大鼠和兔于器官发生期每日经口给予纳曲酮达 200 mg/kg/天时，未见致畸性。 致癌性 纳曲酮进行了小鼠和大鼠经口给药（掺食给药）致癌性试验。在大鼠 2 年致癌性试验中，可见雄性睾丸间皮瘤、雄性和雌性血管性肿瘤数量小幅增加。100 mg/kg/天组雄性睾丸间皮瘤发生率为 6%（历史对照最高发生率为 4%）。100 mg/kg/天组雄性和雌性动物中血管性肿瘤发生率为 4%，但仅雌性动物发生率增加（历史对照最高发生率为 2%）。在小鼠 2 年致癌性试验中未见致癌性。这些发现的临床意义尚不清楚。

深圳善康医药科技股份有限公司

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