洛珊（洛珊）

Blonanserin Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2017年2月21日|修改日期：2024年4月1日

本品的活性成份为布南色林片。化学名称：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢-环辛[b]吡啶 化学结构式： [图片]分子式：C23H30FN3分子量：367.50辅料：乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素...展开

4 mg

精神分裂症。

一般成人的初始剂量为每次 4 mg，每日两次，餐后口服。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，维持剂量为每日 8-16 mg，每日剂量不应超过 24 mg。 与用法、用量相关的注意事项： 1. 本品的吸收容易受到食物的影响。由于本品的有效性及安全性是在餐后服用的条件下进行的确证，因此应指导患者餐后服药。（与餐后服药相比较，空腹服药的吸收率较低，药效有可能下降。另外，如从空腹服药转为餐后服药，可能会导致血药浓度大幅上升。该点请参考【药代动力学】及【临床试验】。） 2. 应谨慎观察患者对药物的反应以调节用药量，本品用药量应控制在最低必要水平。

本品在 18 岁以下的儿科人群中的安全有效性尚未确立。

1. 严重不良反应 （1）恶性综合征（<5%） 如出现运动不能、缄默、过度的肌肉强直、吞咽困难、心动过速、血压波动、发汗等症状，并随后出现发热时，应立即停止用药，在进行身体降温、补充水分等全身管理的同时，进行适当的处置。恶性综合征发作时多见白细胞增加及血清肌酸激酶 CK 升高，有时还会出现伴有肌红蛋白尿的肾功能降低。严重时还会出现持续的体温过高、进而转为意识混乱、呼吸困难、循环性虚脱、脱水症状、急性肾损伤、最终死亡的情况。（参考“慎重用药”） （2）迟发性运动障碍（<5%） 长期服用可能出现口周不自主的重复运动。如出现这种症状，应考虑减少剂量或者停止服用本品。另外，即使停止服药后这种症状仍可能持续出现。 （3）麻痹性肠梗阻（发生率不明注 1） 本品可能会出现肠道麻痹（表现为食欲下降、恶心、呕吐、严重便秘、腹胀、腹部松弛、肠内容物滞留等症状），进而导致麻痹性肠梗阻。如出现麻痹性肠梗阻症状，应采取停止服用本品等适当的处置。另外，本品的动物研究（犬）结果表明，本品有止吐作用，使得恶心、呕吐症状变得不明显，应加以注意。 （4）抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）（发生率不明注 1） 可能出现伴有低钠血症、血液低渗透、尿钠升高、高渗尿、惊厥、意识混乱的抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）。若出现该情况应采取停止给药、限制水分摄取等适当处置。 （5）横纹肌溶解（发生率不明注 1） 可能出现横纹肌溶解，因此，如患者出现肌痛、虚弱感、CK 升高、血或尿肌红蛋白升高等，应立即停止用药，并进行适当的处置。另外，应注意横纹肌溶解导致的急性肾损伤的发生。 （6）粒细胞缺乏症、白细胞减少（发生率均不明注 1） 可能出现粒细胞缺乏症及白细胞减少，因此应注意观察，如出现异常，应采取停止服用本品等适当处置。 （7）肺栓塞、深静脉血栓形成（发生率均不明注 1） 有报告表明，可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞，因此应注意观察，如出现呼吸短促、胸痛、肢体疼痛、水肿等症状时，应采取停止服药等适当处置。（参考“慎重用药”） （8）肝功能疾病（发生率不明注 1） 可能出现伴有天门冬氨酸转氨酶 AST、丙氨酸氨基转移酶 ALT、γ谷氨酰转肽酶（γ-GTP）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素等升高的肝脏功能异常，因此应注意观察，如发现异常应采取停止用药等适当处理。 （9）高血糖、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷（发生率均不明） 可能导致高血糖及糖尿病恶化，进而导致糖尿病酮症酸中毒及糖尿病昏迷。 应注意观察患者是否出现口渴、烦渴、多尿、尿频等症状，此外，通过监测血糖水平或其他方法密切观察患者，如出现异常，应采取停止服药、给予胰岛素等适当处置。（参考“慎重用药”及“重要基本注意事项”） 2. 其他不良反应 如患者出现下列不良反应，应根据情况采取减少剂量或停止服药等适当的处置。 注 1：上市后的自发报告以及只在布南色林透皮吸收型制剂（未在中国上市）中发现的不良反应发生率不明。 注 2：如出现异常，应采取停止服药等适当处置。 注 3：注意观察，慎重用药 注 4：如出现此类症状，应根据情况采取减少剂量、或给予抗帕金森药等适当处置

下列患者禁止使用本品 1. 处于昏迷的患者（可能导致昏迷恶化）。 2. 处于如巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈作用下的患者（会增强中枢神经抑制作用）。 3. 正在应用肾上腺素的患者（使用肾上腺素对过敏反应进行抢救或在牙科领域中用于浸润麻醉和阻滞麻醉的情况除外）（参考【药物相互作用】）。 4. 正在应用伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑（口服剂、口腔制剂、注射剂）、氟康唑、磷氟康唑、泊沙康唑、含有利托那韦的制剂、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、达芦那韦、阿扎那韦、呋山那韦、恩赛特韦、替拉瑞韦、含有可比司他的制剂的患者（参考【药物相互作用】）。 5. 对于本品的成分有既往过敏史的患者。

1. 慎重用药（对于下列患者应慎重用药） （1）有合并症或既往病史的患者 1）患有或可能患有心血管系统疾病或低血压的患者可能会导致血压暂时降低。 2）帕金森病或者路易体痴呆患者可能会导致锥体外系症状恶化。 3）癫痫等惊厥性疾病患者或者有既往病史的患者可能会导致惊厥阈值降低。 4）有既往自杀未遂或者有自杀想法的患者可能会导致症状恶化。 5）糖尿病患者或有既往病史的患者、有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危险因素的患者可能会导致血糖升高。（参考“重要基本注意事项”及“严重不良反应”） 6）伴有脱水、营养不良症状等身体衰弱的患者容易导致抗精神病药恶性综合征。（参考“严重不良反应”） 7）具有制动状态、长期卧床、肥胖、脱水等危险因素的患者 有报告表明，可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞，因此对于具有制动状态、长期卧床、肥胖、脱水等危险因素的患者给药时应注意观察。（参考“严重不良反应”） （2）肝脏疾病患者 可能会导致血药浓度升高。 （3）老年患者 参考【老年用药】。 2. 重要基本注意事项 （1）本品可能导致嗜睡、注意力下降、精神不集中、反射运动能力降低等，因此服用本品的患者应注意不要进行驾驶等伴有危险的机械操作。 （2）可能出现兴奋状态、夸大、敌意等精神分裂症阳性症状恶化，因此治疗时应注意观察患者，如有恶化，应采取更换其它疗法等适当的处置。 （3）由于本品的代谢容易受肝药酶影响，可能导致血药浓度大幅上升，因此对于正在应用 CYP3A4 强抑制剂的患者，不能给予本品（参考【药物相互作用】）。另外，对于肝脏疾病患者（参考“慎重用药”）及老年患者（参考【老年用药】），以及与具有 CYP3A4 抑制作用的药物合并用药的患者，可能出现血药浓度升高的情况，因此应在密切观察患者的基础上慎重用药。 （4）服用本品可导致高血糖及糖尿病恶化，甚至最终出现糖尿病酮症酸中毒及糖尿病昏迷，因此在服用本品的过程中，应向患者及其家人充分说明可能出现的不良反应，并注意指导患者及其家属注意如出现口渴、烦渴、多尿、尿频等的异常，应立即停止使用本品并咨询医生。特别是对于糖尿病患者、有糖尿病病史或者具有糖尿病危险因素的患者，应密切观察血糖值的变化（参考“慎重用药”及“严重不良反应”）。 3. 使用注意事项 对于 PTP 包装（聚氯乙烯硬片/铝箔）的药剂，应指导患者将药从 PTP 药板中取出后服用。由于有患者误食 PTP 板，坚硬且尖锐的角部刺入食道黏膜，导致穿孔最终发生纵隔炎等严重的并发症。 4. 其他注意事项 （1）有报告表明，曾有患者在使用本品进行治疗的过程中，发生原因不明的突然死亡。 （2）在国外实施的具有与痴呆相关的精神病症状（该适应症未得批准）的高龄患者为对象进行的 17 项临床试验结果表明，应用类似非典型抗精神病药给药组患者的死亡率是安慰剂组患者的 1.6-1.7 倍。由于本品未进行相关研究，因此尚不能明确其关联性。另外，在国外进行的流行病学调查的结果表明，典型抗精神病药与非典型抗精神病药均与患者死亡率升高具有相关性。

布南色林为多巴胺受体及 5-羟色胺受体拮抗剂。体外受体结合试验结果显示，布南色林对多巴胺 D2类受体（D2、D3受体）及 5-HT2A受体表现出亲和性，为完全拮抗剂。其主要代谢产物 N-去乙基化布南色林对多巴胺 D2类受体（D2、D3受体）及 5-HT2A受体也表现出亲和性，但对 D2受体的亲和性仅为布南色林的 1/10 左右。N-去乙基化布南色林对 5-HT2C受体及 5-HT6受体也表现出亲和性。布南色林对肾上腺素α1、组胺 H1、毒蕈碱 M1及 M3等受体的亲和性较低，N-去乙基化布南色林对肾上腺素α1、组胺 H1、毒蕈碱 M1等受体的亲和性也较低。

1. 血药浓度 （1）单次给药（空腹给药） （健康成人 8 例、空腹单次口服给药） a）中值（最小值-最大值）b）平均值±标准偏差 （2）单次给药（餐后给药） 餐后单次口服给药时的 Cmax及 0-12 小时的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0–12）分别是空腹给药时的 2.68 倍及 2.69 倍。尽管餐后给药时的 Tmax及平均滞留时间（MRT）与空腹给药相比有明显延长，但是消除速率常数（kel）未见差异。（参考“与用法、用量相关的注意事项”） （健康成人 12 例，2 mg注 1）餐后单次口服给药） 平均值±标准偏差 （3）多次给药（餐后给药） （健康成人 10 例，每次 2 mg注），每天 2 次（早晚餐后各一次），共 10 天重复口服给药） a）中值（最小值-最大值） b）平均值±标准偏差 注）本品批准的单次剂量为 4 mg 起，日剂量一般为 8-16 mg，最大剂量为 24 mg。 2. 吸收 吸收率 84%（大鼠） 3. 分布 血清蛋白结合率 99.7% 以上（体外，人血清，10 ng/mL-2 μg/mL，平衡透析法） 4. 代谢 （1）主要代谢产物 N-去乙基化布南色林（体内药理活性：原型药的 1/4.4-1/25）7，8 位羟基化物及相应的葡醛酸结合物 脑内主要有原型药及 N-去乙基化布南色林（大鼠、犬、猴）。 （2）代谢途径 布南色林主要经哌嗪环 N-脱乙基化及 N-氧化、环辛烷环氧化，此后通过结合反应或哌嗪环的开环等广泛代谢。 （3）代谢酶 布南色林主要通过 CYP3A4（原型药哌嗪环 N-脱乙基化及环辛烷环氧化）代谢（体外）。（参考【药物相互作用】） 5. 排泄 （1）排泄途径： 经尿及粪便排泄。 （2）排泄率 对于健康成人 6 例，于早餐 2 小时后单次给予14C 标记布南色林 4 mg，尿中及粪便中检测出的放射能分别约为所给予放射能的 59% 及 30%。尿中未发现原型药，检测出的主要代谢产物为几种葡醛酸结合物。另外，粪便中检测出少量原型药（占粪便中放射能的 5% 以下）。 6. 药物相互作用 合并服用红霉素时的药代动力学结果 （健康成人 12 例，本品 2 mg注）于早餐后给药）（参考“合并用药注意事项”） a）中值（最小值-最大值） b）平均值±标准偏差 c）从本品给药前 7 天到本品给药前 1 天为止，按 1200 mg/日（分 4 次）的剂量，反复服用红霉素。此后服用本品时合并服用红霉素 300 mg。 合用葡萄柚汁时的药代动力学结果 （健康成人 12 例，本品 2 mg注）于早餐后给药）（参考“合并用药注意事项”） a）中值（最小值-最大值） b）平均值±标准偏差 c）于本品给药前 60 分钟及本品给药时，服用 200 mL 葡萄柚汁。 合并服用酮康唑时的药代动力学结果 （健康成年人 12 例，本品 2.5 mg注）于早餐后给药）（参考“合并用药禁忌”） a）中值（最小值-最大值） b）平均值±标准偏差 c）从本品给药前 7 天到本品给药当天为止，按 400 mg/日的剂量反复服用酮康唑。 注）本品批准的单次剂量为 4 mg 起，日剂量一般为 8-16 mg，最大剂量为 24 mg。

1. 日本 III 期试验 本品进行了以利培酮及氟哌啶醇为对照药的双盲对照试验。对受试者分别给予本品（8-24 mg）或对照药（利培酮 2-6 mg 或氟哌啶醇 4-12 mg），每日 2 次口服（早、晚餐后）持续 8 周。最终评价时阳性阴性症状评价量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的总分变化、改善率及每日平均给药量如下所示。在与利培酮的比较试验当中，以 PANSS 总评分变化（⊿ = -7）作为疗效的主要评价指标；在与氟哌啶醇的比较试验当中，以改善率（⊿ = 10%）作为疗效的主要评价指标，试验结果验证了本品相对于对照药的非劣效性。 a）平均值±标准差 在与利培酮的对照试验中，本品给药组的不良反应发生率为 94.9%（148/156 例），主要不良反应为血催乳素升高（45.5%）、运动迟缓（35.9%）、失眠（35.3%）、震颤（30.8%）、静坐不能（28.8%）等。在与氟哌啶醇的对照试验中，本品给药组的不良反应发生率为 82.2%（106/129 例），主要不良反应为震颤（27.9%）、静坐不能（25.6%）等。 2. 日本长期给药试验 进行了延续 IIb 期临床试验的长期给药试验（1）、作为 III 期临床试验的长期给药试验（2）以及长期给药试验（3）的共 3 项试验。各试验的改善率的变化情况、最终评价时的改善率以及日平均给药量如下所示。 a）既往其他抗精神病药的改善率 b）1 日 2 次口服给药，给药期间：包括 Ilb 期临床试验在内 6 个月以上 1 年 2 个月以下 c）1 日 2 次口服给药，给药期间：26-56 周 长期给药试验（1）的不良反应发生率为 65.4%（34/52 例），主要不良反应为静坐不能（28.8%）、失眠（25.0%）、震颤（15.4%）、唾液分泌过多（13.5%）、嗜睡（13.5%）、肌肉骨骼强直（11.5%）、便秘（11.5%）、口渴（11.5%）等。 长期给药试验（2）的不良反应发生率为 72.1%（44/61 例），主要不良反应为静坐不能（32.8%）、血催乳素升高（29.5%）、震颤（21.3%）、失眠（18.0%）、嗜睡（14.8%）、口渴（14.8%）、运动迟缓（13.1%）等。 长期给药试验（3）的不良反应发生率为 68.5%（220/321 例），主要不良反应为血催乳素升高（19.9%）、失眠（17.1%）、静坐不能（16.8%）、震颤（15.9%）、便秘（12.8%）、嗜睡（11.5%）等。

遗传毒性： 布南色林的 Ames 试验、CHL/IU 细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠生育力试验中，雄性大鼠于交配前 9 周和交配期 2 周经口给予布南色林剂量达 10 mg/kg/天，未见对雄性生育力和胎仔的影响；雌性大鼠于交配前 2 周至完成交配前一天经口给予布南色林，1 mg/kg/天及以上剂量出现动情间期延长、动情次数减少、交配成功时间延长，以及交配率降低或有降低趋势，10 mg/kg/天剂量下出现黄体数和着床数减少、活胎数减少。雌性大鼠于妊娠早期（妊娠第 0-7 天）经口给予布南色林剂量达 10 mg/kg/天，未见对生育力和胎仔的影响。 大鼠于器官发生期（妊娠第 7 天至第 17 天）经口给予布南色林，1.5 mg/kg/天及以上剂量出现胎仔出生率降低趋势及出生 4 天内生存率降低，5 mg/kg/天剂量下出现存活胎仔体重降低、分娩率降低趋势、死产率升高趋势、新生仔存活数减少趋势及幼仔哺乳期内体重增重抑制，未见致畸性，对母鼠生殖功能及子代的无毒性反应剂量为 0.5 mg/kg/天。兔于器官发生期（妊娠第 6 天至第 18 天）经口给予布南色林剂量达 40 mg/kg/天，未见对母体妊娠及胎仔的影响，未见致畸性。 大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 17 天至哺乳期第 21 天经口给予布南色林，高剂量 1 mg/kg/天组 3 只母鼠的全部胎仔死亡，并出现死产率升高、出生率降低及出生 4 天内生存率降低，对母鼠生殖功能及子代的无毒性反应剂量为 0.2 mg/kg/天。 致癌性： 大鼠每天一次、连续 104 周经口给予布南色林 0.1、0.3、1 mg/kg，高剂量（1 mg/kg/天）组雌性大鼠乳腺腺癌发生率升高。小鼠每天一次、连续 104 周经口给予布南色林 1、3、10 mg/kg，所有剂量组雌性小鼠乳腺腺癌以及垂体瘤发生率升高。 抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现垂体、乳腺肿瘤发生率增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。 依赖性： 布南色林大鼠躯体依赖性试验结果为阴性。猴胃内自身给药试验中，将布南色林换成替代介质后，4 只动物中有 1 只出现与强化消除抗拒相似的、一过性自身给药次数增加的现象，但在布南色林的自身给药期内，未出现可判断为强化效应阳性的、自身给药次数增加的现象，因此认为布南色林导致药物依赖或者药物滥用的可能性较低。

Sumitomo Pharma Co., Ltd.

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