九期一（九期一）

Sodium 0ligomannate Capsules 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2019年11月2日|修改日期：2020年7月14日

本品主要成份为甘露特钠。化学名称：寡聚-β-1→4-D-甘露糖醛酸二酸钠化学结构式：[图片]分子式：(C6H7O6Na)n(CH2O)m + m’C3H2O5Na2;n = 1-9;m = 0,1,2;m’ = 0,1分子量：670-880辅料成份：玉米淀...展开

150 mg

用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

口服。一次 3 粒（450 mg），一日 2 次。可空腹服用或与食物同服。 本品应由在阿尔茨海默病的诊断和治疗方面有经验的医师开具处方并指导患者使用。 患者应有可靠的照料者并且能够经常监控患者的服药情况。 本品的临床安全性和有效性证据来自最长 36 周的随机对照临床试验。若患者需更长时间的治疗，医师需按照临床诊疗指南的建议对患者继续服用本品的获益与风险进行重新评估。在获益明显并且患者能够耐受的情况下，可以考虑继续维持本品治疗；反之，应考虑终止本品治疗。 肝功能不全患者：对于轻度肝功能不全患者，无需根据肝功能调整剂量。目前尚无中度和重度肝功能不全患者的研究数据。对于肝功能不全患者，在服用本品过程中，需定期检测肝功能， 如有异常需及时就医。 肾功能不全患者：对于轻度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无中度和重度肾功能不全患者的硏究数据。对于肾功能不全患者，在服用本品过程中，需定期检测肾功能，如有异常需及时就医。

尚无本品用于儿童和青少年的研究资料。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似发生率。由于临床试验在不同条件下进行，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个临床试验观察到的不良反应发生率进行比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 在本品临床试验中，总计纳入了 1199 例受试者。在本品用于阿尔茨海默病患者的临床试验中，总计纳入安全性分析的本品组样本量为 577 例。临床试验中本品组的不良反应（经研究者判断与试验药物有关或可能有关的不良事件）总发生率为 14.6%，与安慰剂组（18.0%）相比无显著差异，且不良反应的程度均为轻度和中度。 参照 MedDRA，按系统器官分类（SOC）与首选术语分类（PT），在每个类别中，按照国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的统计方法进行不良反应发生率的描述，即：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1％-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见(<0.01%）。表 1 和表 2 分别列出不良反应（不包含实验室化验异常）和实验室化验异常的发生率。 表 1. 甘露特钠胶囊用于阿尔茨海默病患者的临床试验中受试者发生的不良反应（不包含实验室化验异常） 表 2. 甘露特钠胶囊用于阿尔茨海默病患者的临床试验中受试者发生的实验室化验异常 本品治疗的患者中发生的严重不良反应为肺炎，发生 1 例次，发生率 0.2%。 不良反应导致 3 例（0.5%）接受本品治疗的患者暂停用药。导致暂停用药的不良反应包括：头晕（1 例，0.2%）、癫痫发作（1 例，0.2%）、胃炎（1 例，0.2%）。 不良反应导致 7 例（1.2%）接受本品治疗的患者终止治疗。导致终止治疗的不良反应包括：血小板计数减少（1 例，0.2%）、2 型糖尿病（1 例，0.2%）、反酸（1 例，0.2%）、肝功能异常（2 例， 0.3%）、急躁（1 例，0.2%）、皮疹（1 例，0.2%）。

对本品主要成份或辅料过敏者禁用。

1. 本品应由在阿尔茨海默病的诊断和治疗方面有经验的医师开具处方并指导患者使用。 2. 患者应有可靠的照料者并且能够经常监控患者的服药情况。 3. 本品的临床安全性和有效性证据来自最长 36 周的随机对照临床试验。若患者需更长时间的治疗，医师需按照临床诊疗指南的建议对患者继续服用本品的获益与风险进行重新评估。在获益明显并且患者能够耐受的情况下，可以考虑继续维持本品治疗；反之，应考虑终止本品治疗。 4. 本品尚未开展用于其他类型的痴呆或记忆损伤的研究，对于其他类型的痴呆或记忆损伤（例如与年龄相关的认知功能减退）患者应用甘露特钠胶囊的疗效还未进行全面观察。 5. 心血管系统：本品 III 期临床试验随机的 818 例受试者中，共 78 例受试者在试验过程中发生了一过性 QT/QTc 间期延长，其中本品组 38 例，安慰剂组 40 例。虽然尚未观察到与本品机制相关的明确的心血管风险，但由于目前使用本品的人数有限，患者服药时如有心血管系统异常，请及时就医。 6. 免疫系统：本品可能具有一定的免疫调节作用，对于正在使用免疫制剂的患者，可能会影响免疫制剂的疗效。在本品 III 期临床试验的受试者中，免疫炎症相关不良事件（包括根据 MedDRA 分类的免疫系统疾病、感染及侵染类疾病等）在两组间的发生率无明显差异。在本品 III 期临床试验中，有 0.3%（2/577 例）接受本品治疗的患者出现自身免疫性脑干脑炎，尽管经研究者判断与药物可能无关，但仍建议服用本品治疗的患者注意脑炎相关风险。 7. 消化系统：本品可能通过重塑肠道菌群发挥治疗作用，与其他改变肠道菌群的药物（如抗生素或其他可能导致肠道菌群失衡的药物）合用，可能会影响本品疗效。 8. 对驾驶及操作机器能力的影响：痴呆可能会影响驾驶或操作机器的能力。本品临床试验中，有患者岀现头晕、嗜睡、肌无力的报告。对服用本品的患者，医师应常规评估其驾驶汽车或操作复杂机器的能力。 9. 与胆碱能药物合用：目前尚无本品与乙酰胆碱酯酶抑制剂、胆碱能激动剂或抑制剂合用的研究资料。

动物试验结果显示，甘露特钠对淀粉样蛋白（Aβ）、D-半乳糖所致记忆障碍模型小鼠、东莨菪碱所致记忆障碍模型大鼠的学习记忆有改善作用。 甘露特钠用于阿尔茨海默病的作用机制尚不明确。 采用神经炎症期（7 月龄）的 5X FAD 转基因小鼠连续一个月经口给予甘露特钠 100 mg/kg，可见肠道菌群改变， 肠道黏膜固有层淋巴细胞 Th1 比例、脑内和外周血 Th1 细胞比例降低，脑内淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 Tau 蛋白磷酸化水平减少。

吸收 甘露特钠胶囊口服生物利用度低。食物对甘露特钠的吸收无显著影响。 健康受试者口服甘露特钠胶囊 450 mg、600 mg 和 750 mg，血浆中甘露特钠达峰时间为 2.6-5.4 小时，Cmax分别为：96.6±44.4 ng/mL，122.7±72.3 ng/mL，112.7±55.9 ng/mL； AUC0-∞ 分别为：1992.1±2055.7 ngh/mL，1607.4±808.0 ngh/mL，2252.4±1712.4 ngh/mL。甘露特钠半衰期约为 11-22 小时。 分布 健康受试者单次口服 450 mg、600 mg 和 750 mg 甘露特钠胶囊后，甘露特钠表观分布容积约为 6142.7-9608.7L。 代谢 尚无人体代谢物研究数据。 排泄 排泄途径尚不十分明确。健康受试者单次口服甘露特钠胶囊（450 mg-750 mg），甘露特钠表观清除率约为 405.7-482.3 L/h。连续给药 5 天（Bid），甘露特钠表观清除率约为 117.4-158.0 L/h，蓄积因子约为 2.1-2.6。 特殊人群 尚未针对特殊人群（如肝肾功能不全）进行药代动力学研究。

本品在轻度至中度阿尔兹海默病患者中完成了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、给药期 36 周的 III 期临床试验。试验中，本品组给药方案为 450 mg/次，每天两次（日剂量为 900 mg/天），持续给药 36 周。主要疗效指标是患者认知功能量表（ADAS-Cog）评分的变化，次要疗效指标包括整体状态（CIBIC-Plus）、日常生活活动能力（ADCS-ADL）和神经精神症状（NPI）的变化。试验共随机了中国 34 个研究中心的 818 名轻度至中度阿尔茨海默病患者（女性 57.2%；平均年龄 70 岁）。其中，有 678 名受试者完成试验（本品组 334 名，安慰剂组 344 名）。本品组患者的认知功能改善显著优于安慰剂组，从服药 4 周起可见改善，组间平均差值为 0.62，P<0.05；36 周末改善更为显著，组间平均差值为 2.54，P<0.0001。

遗传毒性 甘露特钠 Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 生殖毒性 大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄鼠于交配前 4 周至交配成功、雌鼠于交配前 2 周至妊娠第 6 天经口给予甘露特钠 300、1000、3000 mg/kg，对雌性和雄性生育力、早期胚胎发育未见影响。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至第 15 天经口给予甘露特钠 120、480、1920 mg/kg，兔于妊娠第 6 天至第 18 天经口给予甘露特钠 120、400、1200 mg/kg，未见致畸性和对胚胎-胎仔发育的影响。 大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予甘露特钠 300、1000、3000 mg/kg，对 F0 代母鼠的分娩、哺乳和 F1 代仔鼠生长发育、神经行为发育及生殖能力及 F2 代仔鼠存活未见明显影响。 致癌性 Tg.rasH2 转基因小鼠经口给药 26 周致癌性试验中，甘露特钠在给药剂量为 0、300、1000、3000 mg/kg 时，脾脏血管肉瘤发生率呈剂量相关性增加（发生率分别为 0/50、1/50、2/50、5/50）， 该结果与人的相关性尚不明确。 大鼠 2 年致癌性试验中，SD 大鼠经口给予甘露特纳 300、1000、3000 mg/kg，未见受试物相关的肿瘤发生率升高。

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