曼乐静（曼乐静）

Melatonin Granules 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2025年7月8日

本品活性成份为褪黑素。化学名称：N-[2-(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺化学结构式：[图片]分子式：C13H16N2O2分子量：232.27辅料：D-甘露醇、羟丙纤维素、轻质无水硅酸。

1 mg；2 mg

用于改善 6-15 岁神经发育障碍儿童的入睡困难。

通常，儿童在就寝前口服给予褪黑素 1 mg，1 日 1 次。根据症状适当增减剂量，但不得超过 1 日 1 次 2 mg。

尚未进行针对低出生体重儿、新生儿、婴儿或未满 6 岁幼儿的有效性和安全性的临床研究。（参见【注意事项】）

可能会出现如下不良反应，因此应密切观察，发现异常时应采取中止给药等适当的措施。

禁用于以下患者： 1. 对本品成份过敏者。 2. 正在服用马来酸氟伏沙明的患者。（参见【药物相互作用】和“药代动力学”的“药物相互作用”部分）

1. 适应症相关的注意事项 1.1 神经发育障碍的诊断应根据美国精神医学学会的精神障碍诊断与统计手册第 5 版（DSM-5）谨慎实施，且仅在符合标准的情况下给药。 1.2 应提供睡眠卫生指导，例如将上床时间调整至一定的时段内，或在可能的情况下实施行为疗法治疗，并对入睡潜伏期有延长的患者给药。 1.3 尚未确立对于不满 6 岁或 16 岁及以上患者的有效性和安全性（未实施以该年龄段患者为对象的临床试验）。（参见【儿童用药】） 2. 用法用量相关的注意事项 2.1 本品应在临就寝前服用。此外，服用本品就寝后如果在睡眠期间有可能暂时起床工作等，请勿让患者服用。 2.2 加量时应视每位患者的睡眠情况而定，应至少间隔 1 周。 2.3 请勿在进餐时或餐后立即服用本品，因为可能会降低本品最大血药浓度。（参见“药代动力学”的“饮食的影响”部分） 3. 重要注意事项 3.1 由于本品连续用药过程中中止给药可能会发生神经发育障碍伴随的各种症状或睡眠障碍出现恶化的情况，因此，在中止给药时应仔细观察患者的状态。 3.2 以开始给药 3 个月后为准，评价其对入睡困难的有效性和安全性，如果未见疗效，请考虑中止给药，不要盲目给药。此外，之后也应在定期评价本品的有效性和安全性的基础上，探讨持续给药的必要性。（参见【临床试验】） 3.3 由于可能出现困倦、头晕等情况，因此，应提醒患者或监护人等在患者进行机械操作等时需特别注意。但是，对于从事带有危险性机械操作的大龄儿童，应特别提醒在本品给药期间禁止进行该操作。 4. 有关特定背景患者的注意事项 4.1 肾功能障碍患者 根据文献报道，肾功能障碍患者的内源性褪黑素浓度变化与肾功能正常人不同，因此本品的效果可能会减弱。另外，尚未实施针对肾功能障碍患者的以有效性和安全性为指标的临床试验。（参见“药代动力学”的“肾功能不全人群”部分） 4.2 肝功能障碍患者 可能导致本品的血药浓度升高，药效增强。此外，根据文献报道，肝功能障碍患者的内源性褪黑素浓度变化与肝功能正常人不同，因此本品的效果可能会减弱。另外，尚未实施针对肝功能障碍患者的以有效性和安全性为指标的临床试验。（参见“药代动力学”的“肝功能不全人群”部分） 4.3 其他 根据文献报道，以健康成年人为对象的国外临床研究中，褪黑素给药使催乳素增加。

褪黑素通过激活视交叉上核的 MT1和 MT2受体从而调节视交叉上核的神经活动，并表现出诱导睡眠的作用。 【临床药理】 药代动力学 1. 血药浓度 1.1 单次给药（日本健康成年人） 6 例男性空腹单次口服给予褪黑素 0.2 mg注 1）、6 例男性空腹单次口服给予褪黑素 1 mg、6 例男性和 6 例女性空腹单次口服给予褪黑素 5 mg 时注 1），其血清中褪黑素浓度的药代动力学参数及浓度变化如表 1 和图 1 所示。 表 1. 日本健康成年人空腹单次给予褪黑素时的药代动力学参数 （）内数字为标准偏差 图 1. 日本健康成年人空腹单次给予褪黑素时的血药浓度变化（平均值±标准偏差） 1.2 单次给药（日本儿童） 6 例 2-5 岁儿童（给药量为 0.5-0.9 mg/人注 1））和 6 例 6-15 岁儿童（给药量为 0.8-3.3 mg/人注 1））单次口服给予褪黑素 0.04 mg/kg 时，血清中褪黑素浓度的药代动力学参数及浓度变化如表 2 和图 2 所示。 表 2. 日本儿童单次给予褪黑素时的药代动力学参数 （）内数字为标准偏差 图 2. 日本儿童单次给予褪黑素时的血药浓度变化（平均值±标准偏差） 2. 吸收 2.1 饮食的影响 以 6 例健康成年人为对象的日本临床试验（单次给药试验）中，空腹或餐后单次口服给予褪黑素 1 mg 时，与空腹相比，餐后给药时的 Cmax下降了 15.4%，AUC0-10 h增加了 18.7%，t1/2 增加了 11.9%。（参见【注意事项】） 2.2 生物利用度 根据文献报道的国外实施的临床研究结果，褪黑素口服给药时的生物利用度为 2.5-33%。 3.分布 在褪黑素为 0.0928-197 ng/mL 的浓度范围内，褪黑素的体外人血清蛋白结合率约为 53%。 通过静脉注射褪黑素而得出的分布容积为 0.98-1.2L/kg，大于血浆容积。 4.代谢 根据文献报道，本品主要通过 CYP1A2 代谢。此外，CYP1A1、CYP1B1 以及 CYP2C19 也参与了代谢。（参见【药物相互作用】） 5.排泄 主要代谢产物 6-SMT 通过肾脏排泄到尿液中。健康成年人给予褪黑素 0.2-5 mg 时注 1），在给药后的 24 小时内约有 90% 的尿药排泄量在给药后的前 10 小时内被排出体外的。 6. 特殊人群 6.1 肾功能不全人群 未在肾功能不全人群中开展相关研究。根据文献报道，在按肾功能分类的 4 组（eGFR注 2）：＞80 mL/min、60-80 mL/min、30-60 mL/min、＜30 mL/min）中，对其内源性褪黑素浓度进行比较，结果发现，随着 eGFR 的降低，内源性褪黑素浓度的昼夜变化幅度变小。（参见【注意事项】） 6.2 肝功能不全人群 未在肝功能不全人群中开展相关研究。根据文献报道，肝硬化患者的内源性褪黑素浓度随着肝硬化的进展而升高，健康成年人为 10.6±1.7pg/mL，与肝硬化患者（Child-Pugh 分级标准 A 级：31.2±9.8pg/mL、B 级：49.8±12.2pg/mL、C 级：94.8±22.6pg/mL）相比，最多约相差 10 倍。 此外，根据文献报道，肝硬化患者静脉注射褪黑素时，与健康成年人相比，血清中褪黑素的 t1/2 延长至 2.1-2.2 倍。（参见【注意事项】） 7. 药物相互作用 7.1 马来酸氟伏沙明 根据文献报道，健康成年人在口服给予褪黑素 5 mg注 1）3 小时前给予氟伏沙明 50 mg 时，褪黑素的 Cmax增加至 1074±507%，AUC 增加至 1635±1023%。单独给药时 t1/2为 9.4±2.5 小时，合并用药时 t1/2为 13.4±10.7 小时。（参见【禁忌】和【药物相互作用】） 7.2 咖啡因 根据文献报道，健康成年人在口服给予褪黑素 6mg1 小时前、1 小时后以及 3 小时后口服给予咖啡因 200 mg 时，褪黑素的 Cmax增加了 137%，AUC 增加了 120%。（参见【药物相互作用】） 7.3 吸烟 根据文献报道，当吸烟者戒烟 7 日并口服给予褪黑素 25 mg注 1）时，与戒烟前相比，血药浓度显著升高约 2.9 倍，AUC 也有所增加。（参见【药物相互作用】） 注 1）本品在日本批准的用法用量为：通常，儿童在就寝前口服给予褪黑素 1 mg，1 日 1 次。根据症状适当增减剂量，但不得超过 1 日 1 次 4 mg。 注 2）根据 Cockcroft-Gault 公式 遗传药理学 未进行该项实验且无可靠参考文献。

有效性及安全性试验 1. 日本国内 II/III 期试验 在以 6-15 岁的自闭症谱系障碍伴随的睡眠障碍患者为对象的双盲对照试验中，主要终点即给药 2 周后基于电子睡眠日记的入睡潜伏期变化量，在安慰剂组中（n = 66）的中位数为-5.0 分，而褪黑素 1 mg 组（n = 65）和 4 mg 组（n = 65）中的中位数分别为-22.0 分和-28.0 分，相比安慰剂组显著缩短，且具有统计学意义（均为 P<0.0001）。 关于褪黑素给药时的不良反应，安慰剂组中的发生率为 4.5％（3/66 例），1 mg 组中的发生率为 0%（0/65 例），4 mg 组中的发生率为 7.7%（5/65 例），主要不良反应为嗜睡（安慰剂组 3.0%（2/66 例）、4 mg 组 3.1%（2/65 例））。 在随机化后的开放期，1 日 1 次、就寝前口服给予本品 1 mg/日、至少持续 1 周后，如果效果不充分且安全性可以接受，则可酌情增减本品剂量为 1 mg、2 mg 或 4 mg（给药期为 42 日），开放期本品给药组不良反应发生率为 5.2%（10/193 例），主要不良反应为嗜睡 3.1%（6/193 例）和头痛 1.0%（2/193 例）。（参见【注意事项】） 2. 日本国内 III 期试验 在以 6-15 岁的神经发育障碍伴随的睡眠障碍患者为对象、最长 26 周褪黑素给药的开放试验中，基于电子睡眠日记的入睡潜伏期变化量从给药 2 周后开始缩短，整个给药期间的中位数为-27.5--31.5 分，与筛选期相比有所缩短（P<0.0001）。不良反应发生率为 14.1%（14/99 例），主要不良反应为嗜睡 5.1%（5/99 例），蛋白尿和尿中尿胆原阳性 2.0%（2/99 例）。（参见【注意事项】）

遗传毒性 褪黑素 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠于交配前 2 周和交配期间（雌性大鼠持续给药至妊娠早期）经口给予褪黑素 15、75、375 mg/kg/天，在 375 mg/kg/天剂量下雌雄动物散见黑色粪便和甲状腺呈褐色，雌性大鼠动情周期延长和动情次数有偏低趋势，未见对雄性生育力和早期胚胎发育的影响。雄性和雌性生育力 NOAEL 分别为 375 mg/kg 和 75 mg/kg。 妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 至 17 天）经口给予褪黑素 15、75、375 mg/kg/天，在 375 mg/kg/天剂量下可见母体毒性，主要表现为黑色粪便、体重增长缓慢和摄食量降低，未见对胚胎/胎仔发育的影响，胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 375 mg/kg。 妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6 至 18 天）经口给予褪黑素 30、100、300 mg/kg/天，在 300 mg/kg/天剂量下可见母体毒性，主要表现为黑色粪便、体重增长缓慢和摄食量降低，该剂量下可见胚胎-胎仔毒性，包括存活胎仔体重降低、胸骨融合率增加。母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 均为 100 mg/kg。 大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予褪黑素 15、75、375 mg/kg/天，在 375 mg/kg/天剂量下可见母体毒性，主要表现为黑色粪便、体重增长缓慢和摄食量降低，子代出生后 21 天体重降低。子代围产期发育毒性的 NOAEL 为 75 mg/kg。

Nobelpharma Co., Ltd.

TOA Pharmaceuticals Co., Ltd. Toyama Plant