卓乐定 [yp1_eg7gqlrli1f2i0p6nf9lwafuw8]（卓乐定）

Ziprasidone Hydrochloride Capsules 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2007年1月10日|修改日期：2023年7月11日 警示语： 与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加 与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神...展开

本品主要成份：盐酸齐拉西酮，其化学名称为：5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2(1 H)-吲哚-2-酮盐酸一水合物。化学结构式：[图片]分子式：C21H21ClN4OS·HCl·H2O分子量：467....展开

20 mg；40 mg（按齐拉西酮计）

本品适用于治疗成人精神分裂症。

齐拉西酮胶囊的服用信息 齐拉西酮胶囊应和食物同时口服。胶囊应整粒吞下，不要打开、压碎或咀嚼。 初始治疗：一次 20 mg，每日两次，餐时口服。视病情可逐渐增加到一次 80 mg、每日两次。为了确保最低有效剂量，在调整剂量前应仔细观察患者用药后的反应。剂量调整间隔一般应不少于 2 天，因为口服本品在 1-3 天内血药浓度达到稳定状态。 维持治疗：应定期评估并确定患者是否需维持治疗。尽管齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定，但在 52 周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为：一次 20-80 mg，每日两次。在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，使用 20 mg 齐拉西酮每日两次即满足临床治疗需求。 特殊人群用药：不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能损伤的患者，一般均无需调整剂量。 肝损伤患者的剂量调整 对于因肝硬化导致的轻至中度肝功能损伤（Child-Pugh A 级或 B 级）的患者，应考虑降低剂量。严重肝功能不全患者的用药经验缺乏，因此应慎用本品。

本品在 18 岁以下儿童及青少年患者中用药的安全有效性尚未确立。

国外上市前临床试验报道了以下不良事件： 精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良事件所致停药率分别为 4.1％（29/702）和 2.2％（6/273）。主要不良事件为皮疹，齐拉西酮组有 7 例患者因皮疹停药（1％），安慰剂组为 0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于 5％的常见不良反应见表 1。 表 1. 精神分裂症患者短期（4 周和 6 周）服用齐拉西酮的常见不良事件 报告不良事件的患者百分率 不良事件 齐拉西酮（N＝702） 安慰剂（N＝273） 嗜睡 14 7 呼吸道感染 8 3 全屏查看表格 表 2 列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长 6 周）时，不良事件的发生率，包括齐拉西酮组发生率超过 2% 的不良事件，和发生率大于安慰剂组患者的不良事件。 表 2. 精神分裂症患者短期（最长 6 周）安慰剂对照试验中，口服齐拉西酮所发生的不良事件 报告不良事件的患者百分率 身体系统/不良事件 齐拉西酮（N＝702） 安慰剂（N＝273） 全身 虚弱 5 3 意外伤 4 2 胸痛 3 2 心血管系统 心动过速 2 1 消化系统 恶心 10 7 便秘 9 8 消化不良 8 7 腹泻 5 4 口干 4 2 厌食 2 1 神经系统 锥体外系症状 14 8 嗜睡 14 7 静坐不能 8 7 头晕 8 6 呼吸系统 呼吸道感染 8 3 鼻炎 4 2 咳嗽增加 3 1 皮肤及辅助器官 皮疹 4 3 真菌性皮炎 2 1 特殊感觉 视觉异常 3 2 全屏查看表格 锥体外系症状包括下列不良事件：锥体外系综合征，肌张力亢进，肌张力障碍、运动障碍、运动功能减退、震颤、麻痹和搐颤。在精神分裂症临床试验中，这些不良事件均不是单独发生、且发生率 ≤ 5%。 头晕包括眩晕和头晕两种。 短期、固定剂量、安慰剂对照试验中，剂量依赖性不良事件 集合分析 4 个研究中剂量-反应关系表明，下列不良事件发生率与剂量明显相关：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加、关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常。 锥体外系综合征（EPS）：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组 EPS 的发生率分别为 14% 和 8%。经 Simpson-Angus 测量表（主要评价 EPS）和 Barnes Akathisia 表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。 肌张力障碍——本类药物共有效应：治疗最初几日，易感患者可能会出现以肌群异常收缩时间延长为表现的肌张力障碍症状。这些症状包括：颈部肌肉痉挛，有时会进一步引起喉头发紧、吞咽困难、呼吸不畅、和/或伸舌困难。虽然这些症状在低剂量用药时即可出现，但是这些症状在使用高效价、高剂量的传统抗精神病药物治疗时发生更为频繁，程度更为严重。男性和年轻人群罹患急性肌张力障碍的风险增高。 生命体征变化：齐拉西酮与体位性低血压有关。 体重增加：集合分析 4 周和 6 周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重 7% 的患者比例分别为 10% 和 4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加 0.5 kg。在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良事件率分别为 0.4% 和 0.4%。长期用齐拉西酮治疗期间，根据基线体重指数（BMI，body mass index）对患者进行分组，结果显示与体重正常（体重指数 BMI＝23-27）或体重过重（BMI>27）的患者相比，BMI 较低（BMI500ms（511ms），1 例出现 ECG 的不完全右束枝传导阻滞，导致患者退出研究。2 例患者均无临床症状，停药后恢复正常。

1. QT 间期延长 齐拉西酮剂量依赖性延长 QT 间期，并且已经证实一些延长 QT 间期的药物与致死性心律不齐有关。具有 QT 间期延长病史的患者（包括先天性长 QT 间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。 齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长 QT 间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于 QTc 间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他 Ia 和 III 类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。 2. 对本品过敏的患者禁用。

1. 与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加 与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的 17 项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为 10 周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的 1.6-1.7 倍。在一项 10 周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为 4.5%，安慰剂对照组为 2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用典型抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。本品未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者（见【警示语】）。 2. 伴痴呆的老年患者中的脑血管不良事件（包括卒中） 在痴呆人群中使用某些非典型抗精神病药物进行的随机、安慰剂对照临床试验中发现：上述药物治疗组的脑血管不良事件发生风险增加约 3 倍。尚不清楚该风险增加的机制。在老年痴呆症患者的安慰剂对照试验中，随机选择利培酮、阿立哌唑和奥氮平的患者中风和短暂性缺血发作（包括致命中风）的发生率更高。对于其它抗精神病药物或其他人群，也不能排除脑血管不良事件增加的风险。具有卒中危险因素的患者应慎用齐拉西酮。齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病患者。 3. 齐拉西酮治疗引起 QTc 延长，比四种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）对 QTc 的影响长约 9-14ms，但是比硫利哒嗪约短 14ms。一些能延长 QT/QTc 间期的药物被认为与尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes）的发生及猝死有关。QT/QTc 间期延长与尖端扭转型室性心动过速的关系在 QT/QTc 间期增加幅度较大时（增加幅度超过 20ms）比较明确，但是 QT/QTc 间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心动过速的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体。尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes），但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。罕见上市后尖端扭转型室性心动过速的报告（多重混杂因素并存的情况下）。与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮延长 QTc 间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险。这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。 在上市前的临床试验数据库中，超过 500ms 的 QTc 间期延长发生率为：在 3266 位接受齐拉西酮进行治疗的患者中有 3 位（0.1%），而在 538 位接受安慰剂进行治疗的患者中有 1 位（0.2%）。 一些药物延长 QT/QTc 间期致其大于 500ms，可发生尖端扭转型室性心动过速和不明原因的猝死。在多重混杂风险因素并存的情况下，服用齐拉西酮的患者有发生上市后尖端扭转型室性心动过速的罕见报告，其与齐拉西酮的因果关系尚未确定。 在某些特定情况下，应用可延长 QTc 间期的药物后，可能增加出现尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的危险。这些情况包括：（1）心动过缓；（2）电解质失衡（尤其是低钾或低镁血症）；（3）同时服用其他可以导致 QTc 间期延长的药物；（4）患者有先天性 QT 间期延长。 4. 低血钾或低血镁能增加 QT 延长和心律不齐的风险。对有明显电解质紊乱（尤其是低钾血症）风险的患者，在齐拉西酮治疗前，建议检测基础血钾及血镁的水平。低钾血症可能由使用利尿药、腹泻和其他原因所致。低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质。齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。持续 QTc 间期延长还可能增加 QTc 间期进一步延长及心律失常的风险，但常规 ECG 筛查是否可以有效地检测这些患者尚不清楚。有严重心血管疾病病史的患者，如 QT 间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉西酮治疗。如果发现患者出现了持续性 QTc>500ms，应停用齐拉西酮。 5. 服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心动过速发生的症状（如头晕、心悸、晕厥、痫性发作等）的患者，医生应用 Holter 监测法对患者作进一步评价。 6. 静脉血栓栓塞 已有与抗精神病药有关的静脉血栓栓塞（VTE）病例报告。由于接受抗精神病药治疗的患者常出现获得性 VTE 危险因素，因此在接受齐拉西酮治疗和采取预防措施之前及过程中，应确定所有可能的 VTE 危险因素。 7. 神经阻滞剂恶性综合征（NMS） 已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为“神经阻滞剂恶性综合征（NMS）”。NMS 的临床症状为：高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如：脉博不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）；其他体征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰。 应用齐拉西酮也有发生 NMS 的可能，NMS 的处理包括：（1）一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗；（2）并进行相应对症支持治疗和密切监测；（3）如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于 NMS 尚无公认的特效治疗方法。 如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发 NMS 的可能。 8. 伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS） 使用齐拉西酮的患者有报告伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）。DRESS 由以下三种或更多的情况组成：皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎），嗜酸性粒细胞增多，发烧，淋巴结病，以及一种或多种全身性并发症如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎及心包炎。DRESS 有时是致命的。如果疑诊为 DRESS，应停用齐拉西酮。 使用齐拉西酮还报告了其他严重皮肤不良反应（SCAR），如 Stevens-Johnson 综合征。严重皮肤不良反应（SCAR）有时是致命的，如果发生 SCAR，应停用齐拉西酮。 9. 迟发性运动障碍（TD） 使用齐拉西酮时应采取尽可能减少 TD 发生的给药方式。如果用齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药；但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉西酮治疗。 10. 高血糖症和糖尿病 在应用非典型抗精神病药物的患者中，已有严重高血糖症并伴酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡的病例报告。在服用齐拉西酮的患者中几乎没有高血糖症或糖尿病的报告。但尚不清楚齐拉西酮很少有此不良反应报告是否仅与临床使用尚少有关。精神分裂症患者患糖尿病风险增加的可能性以及普通人群中不断增加的糖尿病发病率，使非典型抗精神病药物和血糖异常之间关系的评价复杂化。考虑到这些混杂因素，非典型抗精神病药物的使用和高血糖相关不良事件之间的关系尚未完全明确。然而，流行病学研究（不包括齐拉西酮）显示在纳入研究的、接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，由治疗引发的高血糖相关不良事件的风险增加。由于在进行上述研究时齐拉西酮尚未上市，故尚不清楚本品是否与该风险增加有关。尚无法精确评估服用非典型抗精神病药物的患者出现高血糖相关不良事件的风险。 已确诊糖尿病的患者在开始非典型抗精神病药物治疗后，应对血糖进行定期监测。伴有糖尿病危险因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者应在开始非典型抗精神病药物治疗及治疗期间定期测定空腹血糖。所有服用非典型抗精神病药物的患者均应监测高血糖症状，包括多饮，多尿，多食和虚弱。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应测定空腹血糖。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物后高血糖症缓解，然而，有的患者停用可疑药物后仍需继续抗糖尿病治疗。 11. 皮疹 在齐拉西酮的上市前试验中，约 5% 的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为 1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如 WBCs 计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。 12. 体位性低血压 齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉西酮的α1-肾上腺素拮抗剂特性有关。齐拉西酮诱发昏厥的发生率为 0.6%。 有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常）、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史（脱水、血容量不足和服用抗高血压药）的患者应慎用齐拉西酮。 13. 癫痫 临床试验期临床试验期间，齐拉西酮诱发癫痫的发生率为 0.4%。造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低（如阿尔茨海默病，即早老性痴呆）的患者应慎用齐拉西酮。在 65 岁以上的人群中，患有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。 14. 吞咽困难 食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关。有吸入性肺炎风险的患者，应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药。 15. 高催乳素血症 与其他多巴胺 D2受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体内催乳素水平。约 1/3 的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的。可升高催乳素的化合物已有如溢乳、闭经、男子女性型乳房和阳痿的报告。确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉西酮。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。当长期高催乳素血症伴性腺功能减退时，可能导致骨密度降低。 16. 潜在损害认知和运动功能 齐拉西酮最常见的不良事件为嗜睡。在 4 周和 6 周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为 14% 和 7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为 0.3%。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。 17. 阴茎异常勃起 上市前的资料中仅 1 例患者出现阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。具有α-肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，本品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。与其他精神类药物一样，该不良反应无剂量依赖性，且与治疗持续时间无关。严重的勃起异常可能需要手术治疗。 18. 体温调节 尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者患有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴露在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉西酮。 19. 自杀 精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。处方齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过量风险。 20. 合并其他疾病患者的用药 齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。 21. CNS 药物/酒精 鉴于齐拉西酮主要作用于 CNS，应谨慎与其他作用于中枢的药物合用。 22. 跌倒 抗精神病药（包括齐拉西酮）可能引起嗜睡、体位性低血压以及动作和感觉不稳，从而可导致跌倒并因此而造成骨折或其他损伤。如果伴有可加剧这些不良反应的疾病、状况或用药，接受长期抗精神病药治疗的患者在开始抗精神病药治疗时应进行跌倒风险评估，之后还要定期进行该评估。 23. 睡眠呼吸暂停 已有报告称，接受抗精神病药物（如齐拉西酮）治疗的患者，曾有或没有睡眠呼吸暂停病史，伴随或不伴随体重增加，都发现睡眠呼吸暂停以及相关疾病。有睡眠呼吸暂停病史，睡眠呼吸暂停高风险人群或同时使用中枢神经系统抑制剂的患者，应谨慎使用本品。

与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D2和 5HT2受体的拮抗作用来发挥的。 体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺 D2、D3、5-羟色胺 5HT2A、5HT2C、5HT1、5HT1 D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺 H1受体具有中等亲和力，对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对 D2、5HT2A、5HT1 D受体具有拮抗作用，对 5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。 齐拉西酮除对多巴胺及 5HT2受体有拮抗作用外，对其他受体有相似的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对 H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可能是产生体位性低血压的原因。

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8 小时达血浆峰浓度，1-3 天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于 99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为 1.5L/kg，餐时服用 20 mg 药物的绝对生物利用度约为 60%，食物能增加本品的吸收约 2 倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T1/2）约为 7 小时，平均表观系统清除率为 7.5 mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于 99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径消除、生成四种主要的循环代谢产物：苯并异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和 S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为 20% 和 66%，血清中原形齐拉西酮约为 44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成 S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2 的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除，约 2/3 齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。 年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响。不需要调整剂量。 吸烟：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。 肾损伤：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于 1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。 肝损伤：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮 AUC 增加。对 13 例 Childs-Pugh A 型和 B 型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日两次，连续 5 天）研究结果显示，Childs-Pugh A 型和 B 型受试者与相匹配的对照者（n = 14）比较，AUC0-12分别增加 13% 和 34%。肝损伤患者的半衰期为 7.1 小时，而对照者为 4.8 小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露（血浆 AUC）是最大临床暴露量 2 倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清 ALT 升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损伤患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。

国外上市前对本品进行了以下研究： 三个短期（4 周和 6 周研究）和一个长期（52 周研究）对照研究评价了齐拉西酮治疗符合 DSM-III-R 精神分裂症或分裂情感性精神障碍诊断标准的住院患者的疗效，这些研究中使用了几个评估工具评定精神病性症状和体征，包括简明精神疾病评定量表（BPRS）和阳性和阴性症状评定量表（PANSS），这两个量表包括多项精神心理学条目，经常用在评价药物治疗精神疾病疗效的研究中。 另一个传统的评估工具，是临床总体印象量表（CGI），反映了有经验的对精神分裂症症状表现非常熟悉的评估者对患者总体临床状态的印象。另外，在一些临床研究中，还使用了阴性症状量表（SANS）和蒙哥马利抑郁量表（MADRS）。 在这项 52-周的安慰剂对照维持治疗研究中（N = 294），齐拉西酮剂量 20、40 和 80 mg，每日两次，预防疾病的复发的效果明显优于安慰剂治疗，BPRS 总分和精神症状因子分、CGI、PANSS 总分和阴性症状分量表分以及由于社会功能的总体印象量表评分，都明显优于安慰剂。齐拉西酮和安慰剂治疗由于不良事件而停药的比例分别是 7-10%，安慰剂组为 15%。 两个多中心、安慰剂对照研究中，评价了齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者，伴有临床意义的抑郁症状（MADRS ≥ 14），经齐拉西酮治疗后抑郁症状明显改善，一项研究中，齐拉西酮剂量为 60 mg，每日两次；另一项研究中，齐拉西酮剂量为 80 mg，每日两次；MADRS 评分与安慰剂组比较，疗效差异具有统计学显著性（p<0.05）。

遗传毒性 Ames 试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。 生殖毒性 在两个生育力和早期胚胎发育毒性试验中，SD 大鼠经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5-8 倍）时可见交配时间延长，在剂量为 160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为 40 mg/kg/天时对生育力无影响。雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配，未见生育力降低，因此齐拉西酮似乎仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项雄性大鼠 6 个月试验中，经口给药剂量为 200 mg/kg（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 10 倍），未见对睾丸的影响。 大鼠于器官发生期或整个妊娠期间经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见致畸性，剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性；对发育的无影响剂量为 5 mg/kg/天。在兔于器官发生期经口给予齐拉西酮，30 mg/kg/天剂量时（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 3 倍）可见胎仔结构畸形（室间隔缺损和其他心血管畸形、肾脏改变）发生率增加，尚无证据表明这些发育影响继发于母体毒性；对发育的无影响剂量为 10 mg/kg/天。 大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予齐拉西酮 10 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5 倍）或更高剂量，死产数增加，出生后 4 天存活率降低；剂量为 5 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.2 倍）或更高剂量时，可见子代发育延迟（幼仔体重降低、睁眼延迟）和神经行为功能受损（翻正反射）；对这些影响未确定无影响剂量。 致癌性 Long Evans 大鼠和 CD-1 小鼠连续 24 个月掺食法分别给予齐拉西酮 2、6、12 mg/kg/天（大鼠）、50、100、200 mg/kg/天（小鼠）（以 mg/m2计，分别相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.1-0.6 倍和 1-5 倍）。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，所有剂量下可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺出现增生性变化，认为是催乳素介导的。小鼠连续 1 个月掺食法给予齐拉西酮 100、200 mg/kg/天，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。大鼠连续 5 周掺食法给予致癌性试验所用剂量的齐拉西酮，未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤与人类用药风险的相关性尚不明确。

Viatris Pharma GmbH

Pfizer Ireland Pharmaceuticals