盐酸文拉法辛缓释片（博乐欣）

Venlafaxine Hydrochloride Sustained-release Tablets 请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用 核准日期：2008年3月14日|修改日期：2022年5月18日 警示语： 自杀倾向和抗抑郁药 对抑郁症（MDD）和其它精神障碍的短期临床试验结果显示，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和青年（1/10）的不良反应有：恶心、口干、头痛和出汗（包括盗汗）。 不良反应表 下面按照系统器官类别和频率类别列出了各项不良反应，并根据它们在每种频率类别内的医学严重性进行降序排序。 频率定义如下：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（20 mmHg 的占 1%（收缩压>180 mmHg），而安慰剂为 0.3%。 一般注意事项： 停用本品 对于使用文拉法辛治疗的患者停药时应系统评估其停药症状，包括文拉法辛治疗广泛性焦虑障碍的临床研究的前瞻性分析和治疗抑郁症的回顾性调查的结果。当患者突然的停药或高剂量药物减少时会出现一些新的症状，出现的频率随着药物的剂量和治疗时间的增加而增高。报告的症状包括：激越、厌食、焦虑、意识模糊、协调和平衡障碍、腹泻、头晕、口干、情绪烦躁、肌束震颤、疲劳、头痛、轻躁狂、失眠、恶心、神经质、恶梦、感觉异常（电击样感觉）、嗜睡、出汗、震颤、眩晕和呕吐。 在本品、其它 SNRIs 和 SSRIs 上市后陆续有一些停药后不良事件自发的报告，尤其在突然停药时常可见：情绪烦躁、易激惹、激越、头晕、感觉异常（如电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性，也有严重停药反应的报告。 当患者停用本品时，应注意监测这些可能出现的停药症状。推荐任一剂型的文拉法辛均应逐渐减量，避免突然停药，并且对患者进行监控。如果在减药和停药过程中出现难以耐受的症状时，可以考虑恢复至先前治疗剂量，随后医生再以更慢的速度减量（见[用法用量]）。 原形排出 盐酸文拉法辛缓释片采用渗透压原理以可控的速率在约 24 小时的时间内释放盐酸文拉法辛。该给药系统在外观上类似于传统的片剂，由渗透性活性片芯和半透性薄膜包衣构成。单一的片芯由药物和辅料（包括渗透性活性成分）组成。在片剂一侧的半透性薄膜上有一个由精密激光打的小孔。在水环境中，如胃肠道环境，水分通过薄膜进入到片芯，溶解药物并使渗透性成分扩散，进而使药物通过小孔释放。该半透性薄膜通过控制水渗透进入片芯的速率，从而控制药物的释放速率。控制药物分散进入胃肠腔的速率不依赖于 pH 或胃肠道蠕动。盐酸文拉法辛缓释片的功能依赖于片芯成分和胃肠道液体之间渗透压差的存在。由于渗透梯度保持不变，药物释放基本上保持恒定。 在胃肠道转运过程中，片剂的生物惰性组分保持完整，并作为一种不溶性外壳通过粪便排出。 失眠和神经质 在盐酸文拉法辛缓释制剂短期治疗抑郁症和广泛性焦虑障碍时，与安慰剂相比，常引起失眠和神经质。见表 5。 表 5. 治疗抑郁症和广泛性焦虑障碍的安慰剂对照研究中失眠和神经质的发生率 在使用盐酸文拉法辛缓释制剂治疗抑郁症时，患者分别由于失眠和神经质导致停药的发生率均为 0.9%。 在盐酸文拉法辛缓释制剂治疗广泛性焦虑障碍的研究中，在治疗 8 周以上的患者中由于失眠和神经质导致停药的发生率分别为 3% 和 2%，在治疗 6 个月以上的患者中分别为 2% 和 0.7%。 体重的变化 成年患者：临床研究显示有 7% 接受盐酸文拉法辛缓释制剂和 2% 接受安慰剂治疗的抑郁症患者体重下降超过 5%。因为体重下降而停药的患者比例为 0.1%。在与安慰剂对照治疗广泛性焦虑障碍的研究中，6 个月后盐酸文拉法辛缓释制剂组和安慰剂组分别有 3% 和 1% 的患者体重下降超过 7%。随访至 8 周时有 0.3% 服用盐酸文拉法辛缓释制剂的广泛性焦虑障碍患者因为体重下降停药。 文拉法辛合并减肥药（如芬特明）的疗效和安全性尚未明确，建议不合并使用文拉法辛和减肥药。文拉法辛也未批准单独或合并用于降低体重的治疗。 儿童患者：儿童患者接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗有体重下降的报告。对于 4 项盐酸文拉法辛缓释制剂双盲、安慰剂对照可变剂量治疗抑郁症为期 8 周的临床研究的汇总分析显示，盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者体重平均下降 0.45 kg（n = 333），安慰剂组患者的体重下降为 0.77 kg（n = 333）。在抑郁症和广泛性焦虑障碍的患者的治疗中，盐酸文拉法辛缓释制剂与安慰剂相比有更多患者体重下降至少达到 3.5%（盐酸文拉法辛缓释制剂组的 18% 比安慰剂组的 3.6%，p 12 岁）更为明显。 身高的变化 儿童患者：在 8 周的安慰剂对照治疗广泛性焦虑障碍的研究中，盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者（年龄 6-17 岁）的身高平均增加 0.3 cm（n = 132），安慰剂组平均增加 1.0 cm（n = 132），p = 0.041。这种身高增加的差异在低于 12 岁的患者中更为明显。在为期 8 周安慰剂对照治疗抑郁症的研究中，盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者的身高平均增加 0.8 cm（n = 146），安慰剂组为 0.7 cm（n = 147）。在 1 项 6 个月的抑郁症开放研究中，接受治疗的儿童和青少年身高增长，但低于其基于年龄和性别相匹配的预期值，年龄<12 岁的儿童的这种实际身高与预期身高的差异更大。 食欲的变化 成年患者：通过对短程、双盲和安慰剂对照治疗抑郁症的研究的汇总分析，盐酸文拉法辛缓释制剂治疗组比安慰剂组有更多的患者出现厌食，分别达到 8% 和 4%。治疗抑郁症的过程中有 1% 的患者因为厌食停用盐酸文拉法辛缓释制剂。通过对短程、双盲和安慰剂对照治疗广泛性焦虑障碍的研究的汇总分析，在盐酸文拉法辛缓释制剂治疗组比安慰剂组有更多的患者出现厌食，分别达到 8% 和 2%，在 8 周的治疗期内，有 0.9% 的广泛性焦虑障碍患者因为厌食停用盐酸文拉法辛缓释制剂。 儿童患者：盐酸文拉法辛缓释制剂和安慰剂对照治疗的广泛性焦虑障碍抑郁症的儿童患者中也出现厌食，有 10% 的年龄在 6-17 岁的患者服用盐酸文拉法辛缓释制剂过程出现厌食，安慰剂组为 3%。没有患者因为厌食和体重下降而停用盐酸文拉法辛缓释制剂。 诱发躁狂/轻躁狂 上市前的临床研究显示：用于治疗抑郁症时，有 0.3% 的服用盐酸文拉法辛缓释制剂的患者出现躁狂或轻躁狂，安慰剂组为 0%；用于治疗广泛性焦虑障碍时，服用盐酸文拉法辛缓释制剂的患者无一出现躁狂或轻躁狂，安慰剂组躁狂或轻躁狂发生率为 0.2%。在所有的文拉法辛（速释）治疗抑郁症的研究中，服用文拉法辛的患者中有 0.5% 发生躁狂或轻躁狂，而安慰剂组却未发生。据报告已上市的抗抑郁药物（包括文拉法辛）治疗抑郁症时也有少数的患者出现躁狂或轻躁狂。和所有的抗抑郁药物一样，本品慎用于有双相情感障碍病史或家族史的患者。 攻击性行为 较小比例的曾经接受抗抑郁药物治疗（包括文拉法辛的治疗，降低剂量和中断治疗）的患者可能发生攻击性行为。与使用其它抗抑郁药物类似，对于具有攻击性倾向病史的患者使用文拉法辛需要谨慎。 低钠血症 通常在低血容量或者脱水患者中，使用 SSRIs 和 SNRIs 药物包括文拉法辛时可能发生低钠血症和/或抗利尿激素分泌异常综合征。老年患者、服用利尿剂的患者和由于其他原因导致的低血容量者，有较大的风险出现低钠血症。在大多数情况下，低钠血症是由于抗利尿素分泌异常综合征（SIADH）引起的。有病例报告血清钠低于 110 mmol/L。对于出现低钠血症症状的患者应考虑停用本品，并且采取合适的医学干预措施。 低钠血症的症状包括头痛、思想集中困难、记忆损伤、意识模糊、虚弱、可能导致跌倒的摇摆不定。严重或急性的症状包括幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡。 惊厥 如同其它抗抑郁药，文拉法辛曾引起惊厥。有惊史的患者应慎用。 癫痫发作在上市前的临床研究中，所有的 705 例接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的抑郁症患者和 1381 例广泛性焦虑障碍患者中没有出现癫痫发作。在所有的文拉法辛（速释）上市前研究中，在接受不同剂量文拉法辛治疗的患者中有 0.3%（8/3082）出现癫痫发作。和其它抗抑郁药物一样，本品应慎用于有癫痫发作病史的患者，当患者癫痫发作时应停药。 异常出血 SSRIs 和 SNRIs，包括本品，可能增加出血事件发生的风险，包括瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点、胃肠道出血和危及生命的出血。与阿司匹林、非甾体类的抗炎药、华法令和其它抗凝药或已知可影响血小板功能的其他药物合并使用可能会增加该风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和组群设计）已经证明干扰 5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的相关性。与使用 SSRIs 和 SNRIs 药物相关的出血事件包括瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点和有生命危险的出血。在使用文拉法辛的病人中出血的风险可能增加。当本品与非甾体性抗炎药、阿司匹林或其他任何影响凝血的药合用时，应告诫患者这具有异常出血风险。 抑制 5-羟色胺再摄取的药物可导致血小板聚集的异常。已有报告服用文拉法辛后出现异常出血，包括皮肤及粘膜出血，胃肠道出血和威胁生命的出血。因此，和其它 5-羟色胺再摄取抑制剂一样，有出血倾向的患者，包括使用抗凝药及血小板抑制剂的患者应慎用文拉法辛。 血清胆固醇的升高 在为期 3 个月以上的安慰剂对照研究中，接受文拉法辛治疗的患者中有 5.3% 出现有临床意义的血清胆固醇的升高，安慰剂组为 0%。在长期治疗的患者中应监测血清胆固醇水平。 间质性肺病和嗜酸细胞性肺炎 与使用文拉法辛治疗相关的间质性肺病和嗜酸细胞性肺炎鲜有报告。在有进行性呼吸困难、咳嗽或胸部不适症状的文拉法辛使用患者应该考虑这些不良事件的可能性，应该对这些患者立刻进行医学评估，并且考虑停止使用文拉法辛治疗。 用于有伴发疾病的患者 在上市前，文拉法辛用于伴发躯体疾病患者的经验有限。本品用于伴有躯体疾病的患者可能会影响血液动力学和代谢，处方时需加以注意。 某些使用文拉法辛的患者据报告可发生剂量相关性的血压升高。在上市后的临床经验中，有报告需要立即治疗的血压升高的病例。因此使用文拉法辛的患者建议监测血压。在进行文拉法辛治疗前，应该对先前存在的高血压进行控制。那些原有基础疾病会因血压升高而恶化的患者应谨慎。 对于近期心肌梗塞或不稳定心脏疾病史的患者，尚缺乏应用文拉法辛的经验，故难以进行评价。因此这些患者应慎用该药。在上市前研究时有这些疾病的患者均已被剔除。在治疗抑郁症为期 8-12 周的双盲、安慰剂对照的研究中，有 275 例服用盐酸文拉法辛缓释制剂的患者和 220 例服用安慰剂的患者，在 1 项 8 周双盲、安慰剂对照治疗广泛性焦虑障碍的研究中服用盐酸文拉法辛缓释制剂的 610 例患者和服用安慰剂的 298 例患者中，通过分析上述患者的心电图，发现采用盐酸文拉法辛缓释制剂治疗和安慰剂组的抑郁症患者 QT 间期（QTc）与基线相比有所延长（服用盐酸文拉法辛缓释制剂者延长 4.7msec，安慰剂组患者缩短 1.9msec），采用 盐酸文拉法辛缓释制剂治疗和安慰剂组广泛性焦虑障碍患者 QT 间期（QTc）与基线相比无明显变化。 在这些研究中，对于抑郁症的治疗，接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者的心率相对于基线的变化明显高于安慰剂组（盐酸文拉法辛缓释制剂组平均增加 4 次 1 分钟，安慰剂组为 1 次/分钟）。治疗广泛性焦虑障碍的研究中，接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者的心率相对于基线的变化明显高于安慰剂组（盐酸文拉法辛缓释制剂组平均增加 3 次/分钟，安慰剂组无变化）。 在 1 项可变剂量的研究中，当文拉法辛（速释）的剂量达到 200-375 mg/天，平均剂量高于 300 mg/天时，服用文拉法辛的患者的心率平均增加 8.5 次/分钟，而安慰剂组平均增加 1.7 次/分钟。 因为文拉法辛有加快心率的可能，应注意可能由于心率增加会危及伴有潜在疾病（如甲状腺功能亢进、心力衰竭或近期的心肌梗塞）的患者的安全，尤其在服用高剂量文拉法辛情况下时。因此，对于可能由于心率加快而影响健康状况的患者应慎用该药。 在一项为期 4-6 周双盲、安慰剂对照的临床试验中，对其中 769 例服用文拉法辛（速释）患者的心电图评估显示，试验引起的传导异常发生率与安慰剂相比没有异常。 在文拉法辛上市后使用过程中，已有 QTc 延长，尖端扭转型室性心动过速（TdP），室性心动过速和猝死的病例报告。大部分报告与用药过量有关，或发生在存在其它 QTc 延长/ TdP 危险因素的患者中。对有严重心律失常或 QTc 延长的高风险因素患者开处文拉法辛时，应考虑风险收益比（见[药理毒理]）。 在肾功能不全（GFR = 10 到 70 mL/min）和肝硬化的患者中，由于文拉法辛及其代谢产物的清除率减低，消除半衰期延长，因此应使用较小的剂量（见[用法用量]），本品和其它抗抑郁药一样，对这些患者应慎用。 静坐不能/精神运动性不安 使用文拉法辛时可出现静坐不能，其特征表现为主观性的、不愉快的或令人苦恼的坐立不安，需要来回走动，并且常常伴无法静坐或安静站立。可能发生于治疗的前几周内。如果患者发生了这些症状，增加剂量可能有害。 口干 10% 应用文拉法辛的患者报告口干。这可能会增加龋齿风险，应建议患者注重口腔卫生。 糖尿病 糖尿病患者应用 SSRI 或文拉法辛，可能会影响目前的血糖水平。所以，可能需要调整胰岛素和/或其他抗糖尿病口服药物的剂量。 患者用药信息 医生或其他医疗卫生专业人士应当告知患者、他们的家属和他们的看护人有关使用本品治疗的利益和风险，并且告知他们正确的用药方法。 应建议患者关注以下内容，并要求他们在服用本品时出现这些情况时及时通知医生。 临床症状的恶化及自杀风险：应当鼓励患者、他们的家属和他们的看护者警惕下列症状的发生：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其它行为异常变化、抑郁症状恶化、自杀意念、尤其是在使用抗抑郁药物治疗的早期和增加或减少剂量时。由于这些变化可能是突发的，因此应当建议患者的家属和看护人每天都查找这些症状是否出现，应当向患者的医生或医疗卫生专业人士报告这些症状，尤其是出现严重的、突发的或不同于患者主诉的症状。因为这些症状可能增加自杀意念和行为的发生率，有密切监察和改变药物治疗的必要。 对认知和运动功能的妨碍 虽然文拉法辛不影响健康志愿者的精神运动性、认知或复杂行为的执行能力，但是任何精神活性药物可能损害判断、思维和运动的执行能力。因此，在明确文拉法辛不会对他们这些能力带来负面影响前，患者在驾驶车辆和操纵危险的机器时应谨慎。 伴随用药 因为药物之间有潜在相互作用的可能，建议患者正在或准备服用任何处方药或非处方药（包括草药和营养补充剂）时通知医生。 患者应该对本品合并下列药物引起 5-羟色胺综合征的风险保持谨慎，这些药物包括曲坦、曲马多、苯丙胺、色氨酸补充剂和其他 5-羟色胺能的药物（见[药物相互作用]）。 应告知患者，本品可能导致轻度的瞳孔扩大，而在敏感个体中，可能会引起闭角型青光眼发作。现有青光眼大多为开角型青光眼，因为闭角型青光眼在确诊后可以通过虹膜切除术治疗。开角型青光眼并非闭角型青光眼的风险因素。患者可能希望进行检查，以确定自己是否是高危的闭角型青光眼，若是则采用预防措施（例如虹膜切除术）。 患者对于本品和非甾体性抗炎药、阿司匹林、华法令或其他影响血小板凝集的药物合用时应谨慎，因为这些药物和影响 5-羟色胺再摄取的精神治疗药物合用与出血风险增加相关（见[注意事项]-一般注意事项，异常出血）。 酒精 尽管文拉法辛不会增加酒精引起的精神和运动技能的损害，但建议患者服用文拉法辛时应戒酒。 过敏反应 建议当患者出现皮疹、荨麻疹和与过敏有关的表现时通知他们的医生。 妊娠 建议患者在治疗期内怀孕或准备怀孕时通知她们的医生。 哺乳 患者如果是母乳喂养婴儿，应通知她们的医生。 躯体和精神依赖 体外研究显示文拉法辛对阿片受体、苯二氮䓬受体、苯环己哌啶（PCP）受体和 NMDA 受体无亲和力。文拉法辛对啮齿类动物的中枢神经系统无兴奋作用。在对灵长类动物的研究中，文拉法辛无明显兴奋性和镇静方面的滥用倾向。 文拉法辛停药反应有所报告（见[用法用量]）。 目前尚无文拉法辛是否存在潜在滥用的系统性临床研究，其它一些临床研究中未见觅药行为。然而对于一个中枢神经系统（CNS）活性药物而言，上市前临床研究的经验不能预示药物上市后有无误用和/或滥用的可能。故医生应仔细评估和密切随访有药物滥用史的患者，以及时发现他们对文拉法辛的误用或滥用（如：耐受性增强、药物的加量和觅药行为）。

文拉法辛在人体内抗抑郁的确切作用机制尚不明确，但被认为与通过抑制 5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）的再摄取而增强中枢神经系统的 5-HT、NE 效应有关。非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物 O-去甲基文拉法辛（ODV）是选择性 5-HT、NE 再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。 文拉法辛及〇-去甲基文拉法辛在体外对 M 胆碱受体、H1 组胺受体、α1-肾上腺素能受体无明显的亲和力。文拉法辛及 O-去甲基文拉法辛无单胺氧化酶（MAO）抑制活性。

通过多次口服用药，文拉法辛和 ODV 在 3 天内达到稳态血药浓度。在 75-450 mg/天的剂量范围内文拉法辛和 ODV 属线性药动学模型，平均稳态血浆清除率分别为 1.3±0.6 和 0.4±0.2L/h/kg，表观清除半衰期分别为 5±2 和 11±2 h，表观（稳态）分布容积分别为 7.5±3.7 和 5.7±1.8L/kg。文拉法辛和 ODV 在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小，分别为 27% 和 30%。 吸收 文拉法辛容易吸收，主要在肝脏内代谢，ODV 是其主要的活性代谢产物。单次口服文拉法辛后，至少有 92% 被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为 45%。 服用盐酸文拉法辛缓释制剂（150 mg，q24 h）通常具有较低的峰浓度（文拉法辛和 ODV 分别为 150 ng/mL 和 260 ng/mL），较迟的达峰时间（文拉法辛和 ODV 分别为 5.5 h 和 9 h）。当每天服用的文拉法辛剂量相同时，服用盐酸文拉法辛缓释制剂的患者的血药浓度的波动明显较低。因此盐酸文拉法辛缓释制剂与速释片相比吸收较慢，但是吸收的药物总量相同。 使用 75 mg 的盐酸文拉法辛缓释制剂时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物 ODV 的生物利用度没有影响，服药时间（上午或下午）的不同也不影响文拉法辛和 ODV 的药物代谢。 代谢和排泄 文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢，主要代谢产物为 ODV，同时包括 N-去甲基文拉法辛、N，O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示 ODV 是通过 CYP2D6 酶的代谢产生的，临床研究也证实 CYP2D6 活性低（慢代谢）的患者与具有正常 CYP2D6 活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的 ODV 药物浓度。因为在 CYP2D6 活性不同的 2 组患者中，其文拉法辛和 ODV 的总量接近，而且 ODV 与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度，故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。 在服用文拉法辛 48 小时后约有 87% 的药物经尿排出体外，其中包括 5% 的原型药、29% 非结合的 ODV、26% 结合的 ODV 和 27% 无活性的代谢产物。因而，文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。 特殊人群的应用 年龄和性别：2 项由 404 例患者参加的药动学研究显示，在每日服药 2 次和 3 次的患者中其文拉法辛和 ODV 的血药浓度均不受年龄和性别的影响。因此一般不必根据患者的年龄和性别调整药物的剂量（见[用法用量]）。 快代谢/慢代谢者：CYP2D6 活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度，因为文拉法辛和 ODV 的总 AUC 接近，因此也没有必要在这 2 组患者中采用不同的剂量。 肝脏疾病：在 9 例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后，文拉法辛和 ODV 的药物代谢明显受到影响，肝硬化患者与健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延长约 30%，药物清除率下降 50%，ODV 的消除半衰期延长约 60%，药物清除率下降 30%。同时也注意到药物的清除率有更大的变化，3 例较为严重的肝硬化患者的文拉法辛清除率下降更明显（约 90%）。 在另一项研究中，在正常受试者中（n = 21）口服和静脉注射文拉法辛，按 Child-Pugh 分级，Child-PughA 级（n = 8），Child-PughB 级（n = 11）（轻度和中度损害）。文拉法辛口服生物利用度增加 2-3 倍，与正常受试者相比，口服消除半衰期延长约 2 倍，而口服清除率也降低了超过一半。在肝功能不全的受试者中，ODV 的口服消除半衰期延长了大约 40%，而口服清除率和正常受试者相似。注意到受试个体之间的差异很大。 对于伴有肝功能不全的患者必须调整用药的剂量（见[用法用量]）。 肾脏疾病：与正常人相比，肾功能不全（GFR 为 10-70 mL/min）的患者，其文拉法辛的消除半衰期延长约 50%，清除率下降约 24%。对于透析的患者，文拉法辛的消除半衰期延长约 180%，清除率约下降 57%。同样地，在肾功能不全（GFR 为 10-70 mL/min）的患者中，ODV 的消除半衰期延长约 40%，但清除率没有变化。接受透析治疗的患者，与正常人相比，ODV 的清除半衰期延长约 142%，清除率下降约 56%。同时需注意这些人群中有较大的个体差异，在此类患者中应用文拉法辛时必须调整药物剂量（见[用法用量]）。

遗传毒性 文拉法辛及人体主要代谢产物 O-去甲基文拉法辛 Ames 试验、CHO/HGPRT 哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛 BALB/c-3T3 小鼠细胞转化试验、CHO 细胞姐妹染色单体交换试验、大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。O-去甲基文拉法辛 CHO 细胞染色体畸变试验结果为阴性，大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果为阳性。 生殖毒性 大鼠经口给予文拉法辛剂量达人最大推荐剂量（MRHD）225 mg/天的 2 倍时（按 mg/m2折算，下同），未见对雄性和雌性生育力的影响。但是雄性和雌性大鼠于交配前、交配期间和妊娠期间经口给予 O-去甲基文拉法辛，在 O-去甲基文拉法辛暴露量（AUC）约为文拉法辛人用剂量 225 mg/天时的 2-3 倍时可见生育力降低。 大鼠和兔妊娠和哺乳期间经口给予文拉法辛，剂量分别为 MRHD 的 2.5 和 4 倍时，未见子代畸形；但可见大鼠幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳期前 5 天死亡幼仔数增加，动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为 MRHD 的 0.25 倍。 大鼠和兔经口给予 O-去甲基文拉法辛的生殖毒性试验中，在暴露量分别为 13 倍（大鼠）和 0.3 倍（兔）时未见致畸作用。 致癌性 小鼠连续 18 个月灌胃给予文拉法辛剂量高达 120 mg/kg/天（相当于 MRHD 的 1.7 倍），大鼠连续 24 个月灌胃给予文拉法辛剂量高达 120 mg/kg/天（雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为 MRHD 时人血药浓度的 1 倍和 6 倍，但 O-去甲基文拉法辛血药浓度低于人体血药浓度），未见肿瘤发生率增加。 小鼠和大鼠连续 2 年灌胃给予 O-去甲基文拉法辛，小鼠给药剂量最高达 500/300 mg/kg/天（45 周后降低剂量），300 mg/kg/天时的暴露量相当于人用剂量 225 mg/天的 9 倍，大鼠给药剂量最高达 300 mg/kg/天（雄性）或 500 mg/kg/天（雌性），分别约相当于人用剂量的 8 倍（雄性）和 11 倍（雌性），均未见肿瘤发生率增加。

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